Het drama van de plotselinge dood

Moleculaire biologie verschaft nieuwe verklaringen

Aandoeningen die leiden tot plotseling overlijden, kunnen erfelijk bepaald zijn. Het kind dat in het zwembad verdrinkt, de jongvolwassene die omkomt in een onverklaard verkeersongeluk of de oudere die overlijdt aan een hartinfarct: hun lot verdient dan ook aandacht en extra onderzoek. Moleculaire biologie kan cardiologen daarbij van nut zijn.

 Plotselinge dood kan ineens en onverwacht toeslaan, niet zelden op jeugdige leeftijd. Voor alle betrokkenen is het een dramatisch voorval. Plotselinge dood is bijna synoniem aan plotselinge hartdood. Een Maastrichtse studie schat dat per jaar 1 op de 1.000 Nederlanders tussen de 20 en 75 jaar plotseling overlijdt.

Dat zijn dus ongeveer 16.000 mensen per jaar. Voor genoemde leeftijdsgroep is dat een kleine 20 procent van de totale jaarlijkse sterfte. Algemeen wordt geaccepteerd dat 50 procent van de sterfte aan hart- en vaatziekten plotseling is en dat het vaak het eerste symptoom is.

Jaarlijks worden 40.000 Nederlanders getroffen door een acuut hartinfarct; ongeveer een kwart van hen overlijdt voordat het ziekenhuis is bereikt. Meestal betreft dit mensen boven de 40 jaar. Bij jongere slachtoffers spelen andere ziektes een rol waaronder enkele erfelijke ziektes. Vaak is een plotseling, vroegtijdig sterfgeval niet het eerste in de familie. Directe familieleden lopen dus hetzelfde risico. En dat brengt ons bij de genen, de erffactoren die dit risico bepalen.

Bouwstenen

Op moleculair niveau is ziekte een veranderde werking van eiwitten. Erfelijke ziektes berusten op veranderingen in de basevolgorde van de genen. Via een aantal stappen leidt dat tot een eiwit dat niet uit de normale bouwstenen is opgebouwd en daarom niet goed functioneert. Daardoor oefent een cel één van zijn functies niet goed uit en op zijn beurt functioneert het orgaan, dat uit de betreffende cellen is opgebouwd, niet naar behoren en kunnen er problemen ontstaan.

Ionkanalen zijn verantwoordelijk voor de opbouw van de structuren die de elektrische activiteit in onder andere hartcellen regelen. Als deze ionkanalen niet goed functioneren, leidt dat tot een hartcel met een minder stabiel elektrisch karakter en een hart met een verhoogde kans op hartritmestoornissen. Deze ritmestoornissen kunnen levensbedreigend zijn en plotselinge dood veroorzaken.

Ritmestoornis

Een voorbeeld van zo'n erfelijke ziekte is LQTS, het lange QT-interval syndroom. LQTS is in de regel herkenbaar op het elektrocardiogram (het 'hartfilmpje') en is erfelijk. Patiënten met LQTS hebben een verhoogde kans op korte, meestal vanzelf eindigende ritmestoornissen die aanleiding kunnen geven tot klachten variërend van een korte duizeling tot een echte wegraking.³ Als de ritmestoornis niet vanzelf stopt, overlijdt de betrokkene binnen enkele minuten en dat wordt beschouwd als plotselinge hartdood. De ritmestoornissen worden in de regel uitgelokt door emoties, schrikreacties, inspanningen of duiken. Doorgaans komt de familie pas onder de aandacht, als in een gezin eerder een dramatische gebeurtenis heeft plaatsgevonden.

Inmiddels kennen we verschillende erffactoren die LQTS veroorzaken.

Al deze erffactoren zijn betrokken bij de opbouw van ionkanalen. Omdat het verschillende ionkanalen betreft, onderscheidt men het ziektebeeld naar het onderliggende defect. De meest voorkomende vormen zijn van elkaar te onderscheiden door goed naar de ECG's te kijken en goed naar het verhaal van de patiënt te luisteren.

Zo kan iemand die op onverklaarde wijze bewusteloos op de bodem van een zwembad terechtkomt, heel goed een type 1 LQTS hebben.

Als dit zich voordoet is het belangrijk dat de getroffen familie te horen krijgt dat de oorzaak mogelijk een erfelijke ziekte is, dat meer gezinsleden hetzelfde kan overkomen en dat adequate bescherming mogelijk is.

Van het bovenstaande ziektebeeld is de genetische basis deels opgehelderd. Deze afwijking kan leiden tot plotselinge dood op jonge leeftijd, dat wil zeggen jonger dan 40 jaar. LQTS is zeldzaam; een andere ziekte van de hartspier,

'cardiomyopathie' genaamd, wordt vaker vastgesteld.^{9 10} Tenminste als er pathologisch-anatomisch onderzoek op de overledene of cardiologisch onderzoek bij de directe nabestaanden wordt verricht. Als een myocardinfarct de oorzaak is, is er overigens meestal sprake van een op erfelijke basis verhoogd cholesterol. Ook dat is belangrijk om vast te stellen, opdat andere aangedane familieleden bijtijds worden behandeld.

Averechts

Plotseling overlijden van een kind of jongvolwassene leidt lang niet altijd tot gerichte actie. Vaak ontbreekt een pathologisch-anatomische analyse. Daarom zou in dergelijke situaties obductie verplicht moeten zijn. Bij een verdrinkingsdood zoals beschreven moet de familie worden ingelicht over mogelijke erfelijke oorzaken. Ook een onverklaard verkeersongeluk is verdacht.⁹

Een ander probleem is dat sommige ziektebeelden onvoldoende worden herkend. Bijna alle patiënten met LQTS met ernstige symptomen zijn door neurologen gezien of staan onder controle van neurologen. De diagnose is dan vaak epilepsie, waar de aanvallen ook inderdaad veel op lijken. Pas als de voorgeschreven medicatie niet werkt en de aanvallen blijven optreden, wordt een ECG gemaakt. De ECG-diagnose wordt echter vaak gemist. Als artsen met kennis van zake van deze problematiek moeten we daarom voorlichting geven zowel aan onze beroepsgroep, als aan het brede publiek. Maar daarmee zijn we er nog niet. Ongeveer 1 op de 5.000 mensen heeft LQTS. In Nederland zijn ongeveer 500 mensen geïdentificeerd. Dat betekent, dat er nog zeker 2.700 onbekende patiënten zijn. Zeker 10 procent van hen zal onbehandeld voor het veertigste levensjaar plotseling overlijden; dat zijn bijna 300 jonge mensen.

Door de erfelijke basis vast te stellen kan de behandeling gerichter plaatsvinden. Voorheen kregen alle patiënten met LQTS een bètablokker. Maar bij een bepaald type LQTS werkt dit medicament mogelijk averechts.⁸ Natuurlijk was bekend dat niet iedereen goed op bètablokkers reageerde, maar we wisten niet waarom. Met de onderliggende genetische afwijking in handen hebben we inzicht in het ontstaan van de ziekte en de redenen waarom sommige mensen meer symptomen vertonen dan andere.

Heet hangijzer

Vanuit medisch-ethisch oogpunt is presymptomatische diagnostiek, het onderzoeken van een familielid zonder klachten, een heet hangijzer.

Voorlichting van de gezonde 'patiënt' staat hierbij voorop. De KNMG schreef over de DNA-diagnostiek dat 'de hulpverlener niet mag adviseren tot het ondergaan van presymptomatische DNA-diagnostiek van de aanleg voor ziekten waarvoor geen preventie mogelijk is'.

Maar onderzoek van aangeboren ziekten die later in het leven 'zichtbaar' worden, is toelaatbaar als het voor dragers gezondheidswinst oplevert. De vraag is dus: 'Kan plotselinge dood worden vermeden door profylactische behandeling?'

Bij dragers van een mutatie verschilt de profylactische behandeling per patiëntencategorie. Bij LQTS bestaat een propfylactische behandeling in de regel uit medicatie en leefregels; bij andere ziektes kan een inwendige defibrillator worden geïmplanteerd.

De impact hiervan voor betrokkenen moet nog worden onderzocht. Er is pas werkelijke gezondheidswinst als de resultaten van zo'n onderzoek ten gunste van profylaxe uitvallen. Naast de directe gevolgen van ziekte is ook de psychische belasting van de betrokkenen niet gering. Zowel het eerdere verlies van familie als het feit dat iemand zelf risico loopt ziek te worden en mogelijk zonder het te weten een erfelijke ziekte heeft overgedragen, is belastend.¹²

Hoop

Bij de oudere patiënt is het hartinfarct de belangrijkste oorzaak van plotselinge hartdood. Het Laboratorium voor Experimentele Cardiologie heeft de oorzaak van hartritmestoornissen tijdens de acute fase van het hartinfarct onderzocht.¹³ We weten nu wat er mis gaat als het hart zuurstoftekort krijgt, waarom er ritmestoornissen ontstaan en wat we dan moeten doen. Dit overkomt één op de vier infarctpatiënten; maar onduidelijk is wie, en waarom die en niet een ander. Jonge leeftijd en plaats van het hartinfarct zijn risicofactoren, maar die kunnen we alleen achteraf vaststellen. Toch is er misschien hoop.

Frans bevolkingsonderzoek heeft uitgewezen dat het risico op plotseling overlijden tijdens een acuut hartinfarct hoger is als eerder al eerste- of tweedegraads familieleden plotseling zijn overleden.

Omdat dit wijst op een genetische factor, zijn we bij onze patiënten nagegaan of in hun familie eerder onverwachte sterfgevallen zijn voorgekomen. Ook patiënten uit Zwolle (Isala klinieken) en Nijmegen (UMC St. Radboud) zijn in dit onderzoek betrokken. De eerste klinische resultaten bevestigen dat ventrikelfibrilleren vooral voorkomt in families waarin al eerder een plotseling sterfgeval was te betreuren.

We zijn nu op zoek naar de verantwoordelijke erffactor(en). We zoeken in eerste instantie in dezelfde genen die betrokken zijn bij de zeldzame vormen van familiaire plotselinge dood.

De begeleiding en behandeling van patiënten met vernauwde kransslagaders zal ingrijpend veranderen als deze erffactoren boven tafel komen. Immers, we weten dan welke patiënten een grote kans hebben om in de vroege fase van het hartinfarct plotseling te overlijden. Deze patiënten zullen agressiever worden behandeld, hetzij met medicijnen, hetzij met een dotterbehandeling of een operatie, om het ontstaan van een hartinfarct te voorkomen. Ook is het voorstelbaar dat mensen met een genetisch risico op plotse dood profylactisch een defibrillator krijgen. Tot slot geeft het identificeren van erffactoren een extra dimensie aan het onderzoek naar de basis van levensbedreigende ritmestoornissen.

Hartfalen

Nog een andere grote groep patiënten loopt het risico plotseling te sterven. Het betreft de groeiende groep patiënten met een verminderde pompfunctie van het hart, in het jargon hartfalen genaamd. Vooral bij milde vormen van hartfalen is de helft van de sterfte te verklaren door acuut overlijden en ook hier is maar zeer ten dele duidelijk wie dat lot beschoren is.¹⁶ De echte risicopatiënt is hij die al een reanimatie heeft overleefd. Deze patiënt heeft geluk gehad en wordt door een inwendige defibrillator beschermd tegen een recidief.

Opvallend kenmerk van een ECG van iemand met hartfalen is, dat de QT-tijd sterk verlengd kan zijn, net als bij de zeldzame patiënt met een aangeboren LQTS. We weten dat dit bijdraagt aan het risico op plotselinge dood, maar we weten niet waarom de ene patiënt dat wel krijgt en de ander niet. Wederom vermoeden we een bijdrage van een genetische factor. Samen met de afdeling Cardiologie van het Academisch Ziekenhuis Groningen zullen we enkele grote databestanden doorlichten om deze hypothese te testen.

Genspecifiek

Kennis van de moleculaire biologie draagt bij aan het bestuderen van fysiologische en pathofysiologische processen. Behalve ionkanaalziektes in de cardiologie worden zieke ionkanalen verantwoordelijk gehouden voor familiaire vormen van hoge bloedruk, taaislijmziekte, migraine, spierzwakte en epilepsie.¹⁷ Hopelijk leidt deze kennis ook tot een effectievere behandeling, onder andere in de vorm van gentherapie. Reparatie van het gendefect of functieherstel door het inbrengen van nieuwe genen is theoretisch mogelijk. Medicijnen zullen genspecifiek worden ontworpen en op basis van het genetisch profiel van gebruikers is straks precies te voorspellen, wie op welke medicatie goed zal reageren en vooral ook wie niet. De weg is echter nog lang en vol hindernissen, zowel in het onderzoek als in de kliniek. Er gaapt nog een kloof tussen enerzijds moleculair biologen en anderzijds klassieke fysiologen en clinici, waaronder cardiologen. In het onderwijs van klinische assistenten en in het postacademisch onderwijs van specialisten moet de moleculaire biologie worden geïntegreerd in het dagelijkse klinische werk.

prof. dr. A.A.M. Wilde

Dit is een bewerking van de oratie die prof. dr. Wilde uitsprak bij het aanvaarden van het ambt van hoogleraar Cardiologie, in het bijzonder de Experimentele Cardiologie aan het Universiteit van Amsterdam.

 

Correspondentieadres: a.a.wilde@amc.uva.nl

SAMENVATTING

l Plotseling overlijden als gevolg van hartritmestoornissen is een van de belangrijkste doodsoorzaken in de Westerse wereld.

l Van de patiënten met een hartziekte overlijdt 50 procent plotseling. Meestal betreft het patiënten met ischemisch hartlijden.

l Bij jongere patiënten is vaak een of andere hartspierziekte (cardiomyopathie) de oorzaak en als deze niet kan worden aangetoond (bij het onderzoeken na de dood) is er mogelijk sprake van een fout in de elektrische eigenschappen van het hart.

l Plotselinge dood is met de huidige methoden niet goed voorspelbaar. Een eerder geval van plotseling overlijden in de familie is een van de voorspellende factoren. Het ontrafelen van de genetisch basis draagt bij aan een goede risicostratificatie en aan het tijdig instellen van een goede behandeling.

 

Referenties

1. Vreede-Swagemakers JJM de, Gorgels APM, Dubois-Arbouw WI c.s. Out-of-hospital cardiac arrest in the 1990s: a population-based study in the Maastricht area on incidence, characteristics and survival. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1500-5. 2. Zipes DP, Wellens HJ. Sudden cardiac death. Circulation. 1998; 98: 2334-51. 3. Roden DM, Spooner PM. Inherited long QT syndromes: a paradigm for understanding arrhythmogenesis. J Cardiovasc Electrophysiol 1999; 10: 1664-83. 4. Wilde AAM, Jongbloed RJE, Doevendans PA c.s. Auditory stimuli as a trigger for arrhythmic events differentiate HERG-related (LQTS2) patients from KVLQT1-related patients (LQTS1). J Am Coll Cardiol 1999; 33: 327-32. 5. Conrath CE, Jongbloed RJE, Langen IM van c.s. Gene-specific distribution of cardiac events in LQTS1 en LQTS2. Cardiologie 1999; 6: 254-9. 6. Ackerman MJ, Tester DJ, Porter CJ. Swimming, a gene-specific arrhythmogenic trigger for inherited long QT syndrome. Mayo Clin Proc 1999; 74: 1088-94. 7. Wilde AAM, Roden DM. Predicting the long QT genotype from clinical data. From sense to science. Circulation 2000; 102: 2796-8. 8. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, c.s. Genotype-phenotype correlation in the long QT syndrome. Gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001; 103: 89-95. 9. Priori SG, Barhanin J, Hauer RNW, c.s. Genetic and Molecular Basis of Cardiac Arrhythmias: Impact on Clinical Management. Eur Heart J 1999; 20: 179-95. 10. Wilde AAM, Langen IM van, Tintelen JP van, Hauer RNW. Plotselinge hartdood in de familie. NTVG 1999; 143: 1643-8. 11. KNMG. Artsen en Genen. Aanbevelingen inzake genetica van het hoofdbestuur van de KNMG voor de algemene vergadering. Medisch Contact 1998; 53: 551-5. 12. Ten Kroode HFJ, Langen IM van, Hendriks KSWH, c.s. Het lange QT-interval syndroom en erfelijkheidsonderzoek: psychologische reacties in drie generaties van een familie. NTVG 2000; 144: 995-9. 13. Janse MJ, Wit AL. Electrophysiological mechanisms of ventricular arrhythmias resulting from myocardial ischemia and infarction. Physiol Rev 1989; 69: 1049-169. 14. Jouven X c.s. Predicting sudden death in the population. The Paris Prospective study I. Circulation 1999; 99: 1978-83. 15. Dekker LRC, Henriques JPS, Bezzina C, Peters RJG, Zijlstra F, Wilde AAM. Genetic predisposition for ventricular fibrillation in acute myocardial infarction. Preliminary report (abstract). Neth Heart J 2001; q: Suppl 1: 8. 16. Stevenson WG, Stevenson LW. Prevention of Sudden Death in heart failure. J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12: 112-4. 17. Lehmann-Horn F, Jurkat-Rott K. Voltage-gated ion channels and hereditary disease. Physiol Rev 1999; 79: 1317-72.