Kanttekeningen bij metastudie over kankerscreening

De publicatie kreeg direct veel aandacht, ook in de publieksmedia (‘Screenen op kanker zinloos’). Minister Kuipers (VWS) kreeg de vraag voorgelegd of hij nou nog wilde doorgaan met bevolkingsonderzoek. Tegelijk zetten deskundigen vraagtekens bij de gebruikte methodiek en de opzet. Dat geldt zeker voor de Rotterdamse epidemioloog Harry de Koning, die zich al dertig jaar bezighoudt met klinische evaluaties van screenings. ‘Onjuist en heel vervelend dat deze meta-analyse is gepubliceerd’, zegt hij in een reactie.

Levensverlenging

Om bij het begin te beginnen: over welk onderzoek gaat het? Bretthauer e.a. includeerden achttien RCT’s (waarvan één uit Nederland) die sterfte door alle oorzaken en de geschatte gewonnen levensduur bepaalden voor zes veelgebruikte vormen van screening: mammografiescreening voor borstkanker; colonoscopie, sigmoïdoscopie, en fecaaloccultbloedtest (FOBT) voor colorectale kanker; screening middels CT-scan op longkanker bij rokers en voormalige rokers en PSA-metingen voor prostaatkanker. In totaal ging het hierbij om data van ruim 2,1 miljoen personen. De mediane follow-up voor CT, PSA en colonoscopie bedroeg tien jaar; dertien jaar voor mammografie; en vijftien jaar voor sigmoïdoscopie en FOBT. De enige screening met een significante levensverlenging bleek dus sigmoïdoscopie: ongeveer drie maanden. Levensverlenging dankzij de andere vormen van screening was er niet of was in ieder geval uiterst onzeker.

Volgens Bretthauer e.a. suggereren deze bevindingen dat de meeste individuen geen enkele winst in levensduur zullen boeken door screening op kanker. Dat neemt overigens niet weg dat screening op individueel niveau uiteraard wel degelijk levensverlengend kan werken, zo geven ze toe: sommige patiënten zouden mogelijk aan kanker overleden zijn als die pas in een later, ongeneeslijk stadium zou zijn ontdekt.

‘Studie negeren’

Epidemioloog De Koning zegt in een reactie via Zoom dat het goed is dat er tegenwoordig meer gelet wordt op de keerzijde van screenings. ‘Die discussie is hartstikke goed. Prima om er vraagtekens bij te zetten.’ Niettemin heeft hij grote bezwaren bij deze studie en de gebruikte methodiek: ‘Het is echt slecht dat deze is gepubliceerd, eigenlijk zouden artsen deze studie moeten negeren.’ Zijn eerste bezwaar geldt het gegeven dat Noorse onderzoekers in hun onderzoek hebben gekeken naar de algemene sterfte onder de geïncludeerde mannen en vrouwen (all-cause mortality) en niet naar kankerspecifiek overlijden. ‘Het principe van de in het onderzoek gebruikte trials is dat ze echt allemaal zijn uitgevoerd om aan te tonen of de sterfte aan de specifieke kanker omlaaggaat. Deze trials zijn met andere woorden bij aanvang níét opgezet om die tweede uitkomstmaat aan all-cause mortality te gaan aantonen. Daarvoor heb je heel, heel grote studies nodig. Dus elk van de achttien gebruikte trials is op zich gewoon niet groot genoeg voor deze uitkomstmaat en dit onderzoek.’

‘Als je de kankersterfte weghaalt (in de uitgenodigde populatie) voor, zeg, 30 procent, dan moeten mensen wel langer leven. Behalve als ze dan extra kans hebben op overlijden door iets anders – en dat zeggen ze ook netjes in de discussie. Het punt is: hier is expliciet naar gekeken in de gebruikte trials. En daaruit blijkt dat de mensen niet aan iets extra’s doodgaan.’

Positieve trials weggelaten

Een andere omissie, vindt De Koning, betreft het ‘poolen’ van zogenoemde positieve trials (waarbij reductie in kankersterfte wordt gezien) met negatieve trials, waar geen kankersterftereductie wordt behaald. Hij verwijst naar de gebruikte studies over prostaat- en longkanker. ‘Wanneer je studies gebruikt waarbij géén kankersterftereductie wordt behaald, dan gebeurt er natuurlijk ook niks op all-cause mortality. Natuurlijk hebben de onderzoekers dan een pool van heel veel onderzochte mensen, maar je kunt daarmee niet zeggen dat de studies hebben aangetoond dat screening niet werkt. Er zijn redenen waarom die trials negatief waren, je moet daarvoor de studies kennen. Ook zijn er positieve trials – wel een reductie in de kankersterfte – weggelaten, bijvoorbeeld de grote NLST-longkankertrial of verschillende borstkankerscreeningstrials. Waarom?

Maar dat is dus wel een essentieel deel. De onderzoekers hebben inderdaad veel aantallen gebruikt, maar daarbij een aantal studies gebruikt die eigenlijk niets aantonen. Dan kun je naar mijn mening geen all-cause mortality-verschil vinden’, zegt de hoogleraar. ‘Het is een kwalijke zaak dat deze paper is gepubliceerd, want de gemiddelde lezer denkt: als ik niet kom opdagen, maakt dat niet uit. En dat is gewoon jammer. Om een cijfer te noemen: op dit moment overlijden in Nederland 1300 vrouwen niet meer aan borstkanker. We hebben een analyse gemaakt voor Europa, dan komen we op 22 duizend elk jaar. Je praat dus over iets substantieels. Elke opkomstverlaging doet schade aan deze getallen. Daarom vind ik het spijtig, zeker als de conclusie onjuist is.’

De eerste auteur, Bretthauer ondertussen heeft ‘enorm veel reacties gehad’ op de veelbesproken meta-analyse, zegt hij, via Zoom, vanaf vliegveld Oslo. Hij is onderweg naar Rotterdam voor een afspraak in het Erasmus MC om het te hebben over, wat anders, bevolkingsonderzoek. In Noorwegen wordt er net als in Nederland gescreend op borst- en baarmoederhalskanker. Screening naar darmkanker, wat in Nederland al wel gebeurt, wordt daar nog opgestart. 'Er is geen grote kritiek geweest op de methodologie voor zover ik weet. Over de interpretatie van de resultaten is meer discussie: “Wat betekent dit?”, “Moeten we nu stoppen met screenen?” zijn veelgehoorde (retorische) vragen.’

Waarom heeft u als uitkomstmaat gekozen voor sterfte door alle oorzaken, en niet sterfte aan de vorm van kanker waarnaar gescreend werd?
‘De kankerspecifieke sterfte bij screening is welbekend. Daar waren we niet in geïnteresseerd. We wilden de veelgebruikte slogan testen: ‘Screening saves lives!’ Klopt dat? Daarom keken we naar sterfte door elke oorzaak omdat het voor dat doel niet uitmaakt waar je aan doodgaat: of dat nou is aan het soort kanker waarop je werd gescreend of aan iets anders.’

‘In de discussie over screening spelen veel belangen mee.’

Is kwaliteit van leven niet een relevantere uitkomst?
‘Natuurlijk is kwaliteit van leven voor patiënten belangrijk. Maar dat was niet het doel van deze studie. Kwaliteit van leven is bovendien moeilijk te meten. Er komen lange vragenlijsten bij kijken, het is veel subjectiever dan een uitkomst zoals mortaliteit. De “populariteitsparadox” speelt daarin ook een rol: patiënten die zijn overgediagnosticeerd met een niet-dodelijke vorm van kanker beschouwen zichzelf als gered, hoewel ze in feite juist schade hebben opgelopen door screening doordat ze behandelingen of diagnostiek hebben ondergaan die ze eigenlijk niet nodig hadden gehad. Met alle risico’s van dien, zoals perforatie en bloedingen tijdens screening op colorectale kanker, of door complicaties als gevolg van chirurgie, radiotherapie en chemotherapie. Zij ervaren tóch een betere kwaliteit van leven omdat ze voor hun gevoel een behandeling hebben gehad die hun leven heeft gered.’

Een punt van kritiek op het onderzoek is dat er ook relatief oude studies zijn geïncludeerd, met verouderde screeningsmethoden waardoor het schadelijke effect ervan is overschat.

‘Als je studies wilt includeren met een lange follow-up kom je daar helaas niet onderuit. Dat is een bekende uitdaging, in elk onderzoeksveld. Het is een terecht punt, maar het is onvermijdelijk.’

Hoe nu verder met screening?
‘Deze studie gaat niet over het al dan niet stoppen van screening. Het gaat om mensen informeren over wat ze mogen verwachten van screening. Ik hoop dat met deze resultaten een discussie op gang komt over wat wél de voordelen zijn van screening, als het niet verlenging van leven is. En over hoe we screening anders en feitelijk correct bij patiënten onder de aandacht kunnen brengen.’

Waarom is er veel discussie over de interpretatie van de resultaten?
‘Ik denk dat de uitkomsten op zich redelijk eenvoudig te duiden zijn en voor zich spreken. Maar in de discussie over screening spelen veel belangen mee op de achtergrond. Die komen soms met elkaar in conflict. Bovendien hebben veel mensen er een sterke mening over. Screening is een erg emotioneel aandachtsgebied in de geneeskunde. Daarnaast speelt ook geld een rol. Feiten, belangen en emoties raken vaak verstrengeld in de discussie over screening.’

U bent eerder betrokken geweest bij onderzoek naar screening op darmkanker. Nu komt screening naar deze vorm van kanker als enige positief uit uw studie. Heeft ú belang bij deze uitkomsten?
‘Mijn enige conflict of interest is academisch, namelijk dat ik geïnteresseerd ben in het onderwerp screening. Behalve bij darmkanker ben ik bijvoorbeeld ook betrokken geweest bij mammografiestudies. Ik ben geen darmkankerscreeningenthousiasteling. Ik probeer bij de feiten te blijven, en die te interpreteren.’

DOI: 10.1001/jamainternmed.2023.3798

met medewerking van Henk Maassen

Luister ook deze aflevering van MC de podcast waarin Harry de Koning te gast was: