Reumatoïde artritis: hoe toekomstige therapieën chroniciteit mogelijk kunnen voorkomen

Wat gebeurt er op moleculair niveau als een ziekte van acuut naar chronisch switcht? Dat is wat reumatoloog en immunoloog Iain McInnes, tevens professor aan de universiteit van Glasgow, wil weten. Hij is hoofdspreker tijdens de aankomende Anatomische Les, een jaarlijkse publiekslezing georganiseerd door Amsterdam UMC en de Volkskrant.

Iain McInnes zal tijdens zijn lezing een geheel eigen versie schetsen van het bekende schilderij van Rembrandt van Rijn: De anatomische les van Dr. Nicolaes Tulp. ‘Stel je voor hoe het origineel eruit had gezien als het een moleculaire ontleding zou zijn geweest?’ Daar wil McInnes het 16 november in het Concertgebouw in Amsterdam over hebben. Hierbij richt hij zich vooral op reumatoïde artritis én peesziekten (tendinopathie), een ondergeschoven kindje volgens McInnes waar veel misverstanden over bestaan – ook onder artsen.

Moleculaire scalpel

In de afgelopen twintig jaar verschenen verschillende immuuntherapieën voor de behandeling van ontstekingsreuma op de markt, zoals TNF-blokkers. Toch reageert een aanzienlijk deel van de patiënten nog altijd niet of onvoldoende op deze dure therapieën. McInnes heeft zijn hoop inmiddels gevestigd op de ‘moleculaire scalpel’. ‘Moderne technieken maken moleculaire dissectie van complexe ziekten mogelijk. Zo’n ontleding leert ons meer over oorzaken en processen die aan een ziekte ten grondslag liggen’, zegt McInnes. ‘En belangrijker nog: maakt dat we de ziekte kunnen reconstrueren.’ Wat hem hierbij in het bijzonder interesseert, is de switch van acute naar een chronische ziekte. ‘Een vraag waar we het antwoord niet op weten is: waarom lost de ziekte niet vanzelf op?’

Chronische deel voorkomen

Moleculair ontleden leverde al belangrijke inzichten op, aldus McInnes, vooral op het niveau van ‘de activatie van stromale cellen, de gewrichtsfibroblasten zelf’. ‘Die zijn constant in “conversatie” met macrofagen. We denken dat zo’n fibroblast-macrofaagcrosstalk de spil vormt in chroniciteit. Als we die conversaties begrijpen, dan biedt dat aangrijpingspunten voor nieuwe therapieën. Een hypothese is dat als we de switch van acuut naar chronisch kennen, dat we het chronische deel kunnen voorkomen.’

Hoewel moleculair ontleden volgens McInnes in de praktijk al wel gebruikt wordt, zoals in de oncologie, gebeurt dat in de reumatologie nog weinig. Dat komt volgens hem onder meer omdat moleculair ontleden pas zinvol is als het geïndividualiseerde behandelopties kan sturen. ‘Hier zijn we nog mijlenver van verwijderd.’

Intracellulaire hoofdschakelaar

‘Het onderzoeksterrein naar peesziekten is in een zeer primitieve staat van ontwikkeling’, zegt McInnes. Ook hier kan moleculair ontleden tot nieuwe inzichten leiden, verwacht hij. Zijn onderzoeksgroep richt zich vooral op de schouder. ‘Al denk ik dat de bevindingen generaliseerbaar zijn’, benadrukt hij. Ze keken naar patiënten met een schouderpeesscheur en namen ook een biopt af van de pees aan de andere, ogenschijnlijk onaangedane kant. ‘Voor het oog, het originele schilderij uit de zeventiende eeuw, ziet de pees er normaal uit. Maar met het oog van de microscoop en van single-cell sequencing zien we dat vroege peesziekten inflammatoir van aard zijn. Dat was voorheen onbekend.’

Ook hier is hij met name geïnteresseerd in de switch van acuut naar chronisch. ‘Bij peesziekten volgen we hetzelfde pad als reumatoïde artritis, alleen lopen we tien tot vijftien jaar achter.’ Een nieuwe therapeutische optie die hij met zijn team onderzoekt is microRNA. ‘Dat werkt als een intracellulaire hoofdschakelaar’. Ze ontdekten een microRNA dat een belangrijke rol speelt bij de productie van collageen in pezen. ‘Dat is het kritische eiwit dat pezen sterk maakt. Het idee achter onze microRNA-therapie is dat we de pees sterker kunnen laten helen.’ De therapie bevindt zich momenteel in een vroege onderzoeksfase bij mensen, namelijk fase-II-onderzoek.

Operazanger

In een andere lezing die online staat, zegt McInnes tegen de aanwezigen dat hij het enorm spannend vond toen een therapeutische antistof – immuuntherapie – die ontwikkeld was op basis van zijn promotieonderzoek voor eerst aan een proefpersoon werd toegediend. Dat moment vindt hij nog altijd spannend, zegt hij. ‘Ik ben op de eerste plaats een clinicus. Iedere keer als we een nieuwe therapie aan iemand geven, ben ik bang, want het laatste wat je wilt doen is schade veroorzaken.’

Tijdens die lezing zei hij nog iets opvallends. Voordat hij geneeskunde ging studeren, overwoog hij een carrière als professioneel operazanger. Toch hoeven bezoekers niet bang te zijn dat hij in het Amsterdamse concertgebouw de kans zal aangrijpen om zijn toonladders weer eens te oefenen. Tegenwoordig is hij vooral muziekliefhebber. Inspireert muziek hem om de conversaties op moleculair en cellulair niveau te begrijpen? ‘Als analogie is muzikale harmonie een mooie manier om onze moleculaire ontdekkingen te synthetiseren en samen te brengen.’

De Anatomische Les 2023 vindt plaats op donderdag 16 november 2023 in de grote zaal van het Concertgebouw. Meer informatie leest u op de website van het Amsterdam UMC.