Laatste nieuws
Twan van Venrooij
7 minuten leestijd
oncologie

Speerpunt van de oncologie

Plaats een reactie


Een behandeling afgestemd op specifieke tumorkarakteristieken

Door een beter begrip van de processen in tumoren, zijn er doelgerichte behandelingen ontwikkeld om de tumorgroei te blokkeren. Deze zogeheten targeted therapy maakt een meer op maat gesneden aanpak mogelijk. Dat klínkt veelbelovend…

De woorden kanker en chronische ziekte worden steeds vaker in één zin gebruikt. En vooraanstaande oncologen verwachten dat de lijst met tumoren die effectief kunnen worden behandeld en genezen, in de toekomst nog langer zal worden. Toch is het predicaat ‘chronische ziekte’ nog niet van toepassing op de meeste tumorsoorten.

Steeds meer receptoren en pathways met namen als K-RAS, MET en EGF kunnen worden platgelegd met nieuwe doelgerichte behandelingen ofwel targeted therapy in de vorm van small molecules en monoklonale antilichamen. Toch zijn de resultaten van de meeste studies waarin deze middelen – als monotherapie – worden gegeven enigszins teleurstellend. Targeted therapy blijkt toch geen ‘magic bullet’.

Dat de stemming onder oncologen en farmaceuten verwachtingsvol is, komt voornamelijk door het verbeterde inzicht in de biologie van tumoren, vertelt Stefan Sleijfer, internist-oncoloog in het Erasmus MC en coördinator van het onderzoeksprogramma translationele genomics en proteomics van kanker van de afdeling Interne Oncologie. ‘Daardoor is een aantal doelwitten voor medicijnen geïdentificeerd en zijn geneesmiddelen ontwikkeld die deze doelwitten kunnen remmen. Bij een aantal tumorsoorten is inmiddels bewezen dat deze middelen antitumoractiviteit opleveren en zijn de behandelingen standaard geworden.’

Subziektes
Door targeted therapy wordt de behandeling van kanker in de toekomst steeds meer geïndividu-
aliseerd. Dat proces is begonnen met de inzet van de eerste doelgerichte behandeling in de oncologie, al werd de doelgroep pas geïdentificeerd jaren nadat de behandeling beschikbaar was gekomen. Jarenlang kregen alle borstkankerpatiënten de oestrogeenreceptorblokker tamoxifen, totdat duidelijk werd dat alleen patiënten met oestrogeenreceptoren op de tumorcellen baat hebben bij het middel. ‘Vroeger werden alle borstkankerpatiënten eender behandeld, tegenwoordig weten we dat veel verschillende groepen allemaal een eigen prognose hebben en een eigen behandeling nodig hebben’, vertelt Sleijfer. ‘Die trend zie je in allerlei tumortypes ontstaan.’

Dat darm-, borst- of longkanker eigenlijk bestaan uit allerlei subziektes, is waarschijnlijk één van de redenen waarom klinische trials met targeted therapy gericht op tumorkenmerken soms lijken tegen te vallen. ‘Eén medicijn werkt niet voor alle patiënten met een bepaalde vorm van kanker’, vertelt Sleijfer. ‘Je moet behandelingen steeds meer individualiseren op basis van tumorkarakteristieken. Dan is het ook logisch dat één bepaalde targeted therapy niet werkt voor alle patiënten met een bepaalde tumorsoort.’

Enkele jaren nadat de longkankermedicijnen erlotinib (Tarceva) en gefitinib (Iressa) werden
geïntroduceerd, kwamen onderzoekers erachter waarom slechts een kleine groep patiënten uitzonderlijk goed reageerde op de middelen (zie kader Lazarusrespons onder dit artikel). De hoop is dat de behandeling van kanker door het ontdekken van dit soort predictieve factoren kan worden afgestemd op de tumoreigenschappen.

Resistentie ontrafeld
Langzaam wordt duidelijk hoe tumorcellen resistent worden tegen targeted therapy. Deze inzichten zijn deels afkomstig uit het onderzoek naar de werking van één van de eerste succesvolle targeted therapy’s, imatinib (Glivec), bij chronische myeloïde leukemie. Dit medicijn blokkeert een eiwit dat verantwoordelijk is voor ongebreidelde groei, maar soms wordt de tumor al binnen enkele maanden resistent. Inmiddels zijn mutaties in het gen voor het doelwit van het medicijn ontdekt die hiervoor verantwoordelijk zijn.

Door de mutaties kan imatinib niet meer binden aan het BCR-ABL-eiwit. Door deze vondst heeft de farmaceutische industrie op maat gemaakte medicijnen kunnen ontwikkelen die werken bij veel patiënten bij wie de kankercellen resistent zijn geworden voor imatinib.

Ditzelfde principe treedt ook op bij andere tumoren. Zo zijn er ook mutaties gevonden die leiden tot resistentie voor erlotinib en gefitinib. Onderzoekers denken dat dit soort mutaties slechts hoeven voor te komen bij een klein aantal tumorcellen. Bij patiënten die in eerste instantie goed reageren op de middelen, blijven uiteindelijk slechts tumorcellen over met deze mutaties, omdat de andere cellen door de behandeling afsterven.

De kenmerkende genetische variatie van tumorcellen binnen een tumor vormt daarmee een belangrijk obstakel bij zulke precieze targeted therapy. Volgens Sleijfer is het belangrijk om te realiseren dat de doelgerichte bestrijding waarschijnlijk voor een beperkt aantal cellen effect heeft. ‘Op een gegeven moment zal er resistentie ontstaan en moet je over naar een nieuwe behandeling.’

Een andere mogelijke oorzaak voor het ontstaan van resistentie zijn kankerstamcellen. Deze cellen zijn waarschijnlijk beter bestand tegen medicinale behandeling. En omdat juist zij – als ze bestaan (zie kader Kankerstamcellen onder dit artikel) – verantwoordelijk zijn voor de aanhoudende groei van tumoren op de lange termijn, zijn misschien weer andere medicijnen nodig om de kankerstamcellen te vernietigen.

Daarnaast lijkt het erop dat de situatie bij de meeste tumoren verschilt van die van chronische myeloïde leukemie en imatinib omdat meerdere mechanismen verantwoordelijk zijn voor het groeien en delen van tumorcellen. Dat er binnen een tumor veel heterogeniteit aanwezig is, is absoluut een probleem, stelt Sleijfer. ‘Je zult combinatietherapie moeten toepassen waarbij combinaties van doelgerichte medicijnen of combinaties van conventionele chemotherapie met een doelgerichte behandeling worden gegeven.’

Volle pijplijn
Het maken van medicijnen om dit soort pathways te blokkeren, is niet het probleem, vertelt Jeroen van Dijk, director oncology bij farmaceut Roche. ‘Het onderzoek gaat ongelofelijk snel, het lijkt erop dat de industrie in staat is om voor vele deelziekten een geneesmiddel te ontwikkelen’, stelt hij. ‘Uiteindelijk zal het mogelijk worden om individuele therapieën te geven. Tumorcellen hebben echter vaak nog ontsnappingsmogelijkheden en die kennen we nog niet allemaal. Dat door targeted therapy kanker de wereld uitgaat, is een utopie. Maar sommige subtypen zullen een chronische ziekte worden en dat kan in de toekomst voor meer tumorsoorten gaan gelden.’

Of dat ook zal gebeuren, is afhankelijk van meer factoren. ‘Er moet bijvoorbeeld wel een markt voor zijn’, legt Van Dijk uit. ‘Vroeger had je geneesmiddelen die geschikt waren voor een grote groep patiënten. Nu ga je naar vele kleinere aantallen, terwijl de kosten voor het ontwikkelen van medicijnen niet lager zijn geworden.’ Daarbij gaat geïndividualiseerd behandelen samen met relatief dure diagnostiek. Om te weten of een targeted therapy zal aanslaan, moet het tumormateriaal worden gescreend op de aanwezigheid van doelwitten. Van Dijk: ‘De maatschappij moet beslissen of we bijvoorbeeld alle patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom gaan screenen om de subgroep van patiënten te identificeren die zeer succesvol met tyrosinekinaseremmers zijn te behandelen.’

De pijplijn van de farmaceutische industrie zit inderdaad vol met targeted therapy. Bij Roche, dat zich onder andere richt op het ontwikkelen van innovatieve kankermedicijnen, worden momenteel zeventien small molecules en monoklonale antilichamen in fase-I-onderzoek getest en preklinisch zijn er tien tot vijftien veelbelovende nieuwe middelen per tumorsoort, vertelt Monique op ten Berg, medical director bij Roche. ‘Daarmee zou een programma kunnen worden gestart voor verdere ontwikkeling. Preklinisch zijn er honderden tot duizenden potentiële middelen, we hebben de luxe dat we kunnen kiezen. Maar dat betekent ook dat er een heleboel potentiële middelen moeten afvallen.’

Lazarusrespons
Toen artsen in 2002 bij het testen van een nieuw longkankermedicijn opmerkelijke reacties zagen bij zo’n 10 procent van de patiënten, was dat reden voor opwinding. Een klein deel van de uitbehandelde patiënten die het nieuwe medicijn kregen, vertoonde een lazarusrespons; binnen enkele dagen liepen en praatten zij weer zonder extra zuurstof nodig te hebben.

Het geteste medicijn was een zogeheten tyrosinekinaseremmer. Het medicijn, inmiddels op de markt als gefitinib, blokkeert het tyrosinekinasedeel, min of meer de aan/uit-knop van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Mutaties in deze receptor kunnen leiden tot kanker en omdat de expressie van EGFR is verhoogd bij 40 tot 80 procent van de mensen met niet-kleincellig longcelcarcinoom, dachten wetenschappers dat veel patiënten baat zouden hebben bij het medicijn. Maar het leidde bij slechts 10 procent van de patiënten tot aanzienlijke krimp van de tumor.

Een jaar nadat de opmerkelijke reacties werden gezien, ontdekten onderzoekers dat deze patiënten bepaalde mutaties in het EGFR-gen hadden die niet aanwezig waren bij de andere patiënten. Deze mutaties komen voor bij ongeveer 10 procent van alle westerlingen en bij 30 procent van de mensen van Oost-Aziatische afkomst met niet-kleincellig longcelcarcinoom. Inmiddels worden nieuwe medicijnen ontwikkeld die tegen tumoren zonder gemuteerde EGFR-genen zouden moeten werken.

Twan van Venrooij, journalist

Samenvatting
- Een beter inzicht in de biologie van tumoren heeft geleid tot doelgerichte behandeling van kanker met small molecules en monoklonale antilichamen.
- In de toekomst kunnen waarschijnlijk steeds meer soorten kanker effectief met targeted therapy worden behandeld.
- Doordat steeds duidelijker wordt hoe tumorcellen resistent worden tegen doelgerichte behandeling, kunnen medicijnen worden ontwikkeld die werkzaam zijn tegen resistente tumorcellen.

Targeted therapy opent de weg naar geïndividualiseerde behandeling van kanker. beeld: ANP Photo
Targeted therapy opent de weg naar geïndividualiseerde behandeling van kanker. beeld: ANP Photo
Kankerstamcellen zouden de oorzaak kunnen zijn van resistentie. beeld: ANP Photo
Kankerstamcellen zouden de oorzaak kunnen zijn van resistentie. beeld: ANP Photo
kanker oncologie
Op dit artikel reageren inloggen
Reacties
  • Er zijn nog geen reacties
 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.