Gerandomiseerde trial is niet altijd de heilige graal

Uw patiënt heeft van de buurvrouw gehoord dat zij drie maanden niet kon fietsen na haar hemorroïdenoperatie en ook een collega heeft geen goede ervaringen met deze behandeling. Deze referenties zorgen voor een behandelvoorkeur bij uw patiënt. U gaat vervolgens met deze patiënt in gesprek om gezamenlijk te bepalen welke behandeling passend is.

Kritische noot

Behandelvoorkeuren spelen een belangrijke rol in de dagelijkse klinische praktijk, maar ook in wetenschappelijk onderzoek. Zo ook bij de Napoleon Trial, een multicenter randomized controlled trial (RCT) naar de meest effectieve behandeling van recidiverende hemorroïden. In deze studie werd een minimaal invasieve behandeling vergeleken met twee invasieve, operatieve ingrepen. Na de start van de studie werd al snel duidelijk dat een deel van de patiënten niet openstond voor een operatie. Er was echter ook een groep patiënten die daar wél de voorkeur aan gaf, omdat de minimaal invasieve behandeling onvoldoende effect had gehad. Ongeacht welke voorkeur, randomisatie was voor deze patiënten geen optie waardoor de beoogde steekproefgrootte van de Napoleon Trial niet binnen de gestelde tijd bereikt zou worden. Recentelijk heeft de subsidiegever dan ook besloten om de Napoleon Trial na drie jaar stop te zetten.

Het doel van medisch-wetenschappelijke studies is het vergaren van hoge kwaliteit bewijslast om het zorgverleners mogelijk te maken optimale zorg te leveren en de gezondheid van patiënten te verbeteren. Hiertoe kunnen andere studie­designs worden verkozen boven de RCT. Het is zeker niet onze bedoeling om de RCT van zijn methodologische voetstuk te stoten, maar wel om dit design van een kritische noot te voorzien en de lezer te wijzen op de potentiële voordelen van alternatieve studiedesigns binnen de (chirurgische) onderzoekswereld.

Randomized controlled trial

Binnen de academische wereld geldt gerandomiseerd vergelijkend onderzoek, de RCT, als de gouden standaard om de effectiviteit van een bepaalde interventie vast te stellen, en is daarmee de hoeksteen van evidencebased medicine. Maar dit design kent ook een aantal tekort­komingen. Het door loting toewijzen van een behandeling is werkbaar als een experimentele behandeling wordt geëvalueerd die de patiënt alleen in studieverband kan ondergaan, of als patiënten geen behandelvoorkeur hebben. Het komt echter regelmatig voor dat chirurgische RCT’s niet aan die voorwaarden kunnen voldoen, bijvoorbeeld omdat de te evalueren behandelingen zeer verschillende karakteristieken hebben of beide reeds worden toegepast in de dagelijkse praktijk. Onderzoek laat zien dat minder dan de helft van het aantal RCT’s in Nederland het beoogde aantal deelnemers heeft behaald op de geplande einddatum.

Een systematische review naar de karakteristieken van chirurgische RCT’s toont dat de studiepopulaties doorgaans klein zijn, met een mediaan van 122 patiënten, en dat initieel berekende steekproefgroottes niet altijd worden behaald.¹ Een recent rapport van ZorgOnderzoek Nederland en het gebied Medische wetenschappen van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (ZonMw) laat zien dat 56 procent van de Nederlandse zorgevaluaties (doorgaans RCT’s) meer dan zes maanden, 19 procent zelfs meer dan twee jaar, vertraging oploopt tijdens de inclusiefase. Dominante behandelvoorkeuren van de patiënt spelen hierbij een grote rol.² Behandelvoorkeuren bemoeilijken het rekruteringsproces, steekproefgroottes worden niet binnen de gestelde tijd behaald en de drop-out vlak na randomisatie is hoog. RCT’s hebben hierdoor onvoldoende power om overtuigend medisch-wetenschappelijk bewijs te leveren.

De vraag of een interventie effectief is, kan op meerdere manieren worden beantwoord

Combinatiedesign

De vraag of een interventie effectief is, kan op meerdere manieren worden beantwoord. In de piramide van primair wetenschappelijk bewijs staat de RCT op de eerste plaats, direct gevolgd door het prospectief (vergelijkend) onderzoek. In prospectief onderzoek worden via in- en exclusiecriteria geselecteerde patiënten gevolgd over de tijd om het optreden van een bepaalde uitkomst te evalueren. Bij observationeel onderzoek vindt echter géén randomisatie plaats en wordt patiënten geen interventie of handeling opgelegd. Een nadeel van dit design is dat er een disbalans tussen de te vergelijken behandelgroepen kan optreden wat betreft patiënt­karakteristieken (‘confounding by indication’). Bij de statistische analyse moet hier dan ook – voor zover mogelijk – voor gecorrigeerd worden.

Een hybride vorm waarbij de RCT gecombineerd wordt met prospectief onderzoek is het comprehensive cohort design (CCD). Dit combinatie­design is opgebouwd uit twee cohorten: één randomisatiecohort, waarin patiënten zonder dominante behandelvoorkeur worden geïncludeerd; en één observationeel prospectief cohort, waarin geschikte patiënten maar met een behandelvoorkeur worden opgenomen (zie figuur). Een CCD wordt in de literatuur ook wel een ‘patient preference trial’ genoemd. Ook in een CCD kan in het prospectieve cohortdeel dezelfde disbalans ontstaan tussen de behandelgroepen wat betreft de patiëntkarakteristieken. De resultaten van analyses op het gerandomiseerde cohort worden vervolgens gepoold met multivariabele gecorrigeerde resultaten van het observationele cohort, op vergelijkbare wijze als bij een meta-analyse. Ondanks de relatieve onbekendheid van het CCD, zijn meerdere klinische studies met dit onderzoeksdesign succesvol uitgevoerd en afgerond.

Momenteel verkent de onderzoeksgroep dan ook de mogelijkheden van alternatieve onderzoekdesigns en financieringsmogelijkheden voor de Napoleon-trial.

Praktische uitvoerbaarheid

In toenemende mate uiten patiënten een behandelvoorkeur in de spreekkamer, waardoor de bereidheid tot randomisatie afneemt en het succesvol ten uitvoer brengen van een RCT wordt bemoeilijkt. In de zoektocht naar een passend design moet de kwaliteit van bewijslast zorgvuldig afgewogen worden tegen de praktische uitvoerbaarheid en de haalbaarheid van een design. Subsidiegevers zouden bij de beoordeling van onderzoeksvoorstellen dan ook kritischer kunnen uitvragen of dominante behandelvoorkeuren een rol spelen en of hier bij de keuze van het onderzoeksdesign rekening mee is gehouden. Daarbij is het van belang te beseffen dat RCT’s kostbaar zijn; de benodigde budgetten voor wetenschappelijk onderzoek zijn voor een belangrijk deel afkomstig uit publieke middelen. Dit betekent dat we verantwoord moeten omgaan met deze maatschappelijke investeringen. Een consciëntieuze keuze wat betreft onderzoeksdesign draagt eraan bij dat bruikbare data uit wetenschappelijk onderzoek in beperktere tijd en tegen maatschappelijk aanvaardbare kosten kunnen worden verzameld. Studieresultaten kunnen zo sneller worden ingezet voor datgene waarvoor onderzoek dient: namelijk de verbetering van kwaliteit van zorg en uitkomsten voor patiënten. 

auteurs

drs. Sara Kuiper, anios urologie, Zuyderland Medisch Centrum Sittard-Geleen

dr. Merel Kimman, senior onderzoeker health technology assessment, Maastricht Universitair Medisch Centrum

dr. Stéphanie Breukink, colorectaal chirurg, en associate professor, Maastricht Universitair Medisch Centrum

prof. Carmen Dirksen, professor health technology assessment of clinical interventions, Maastricht Universitair Medisch Centrum

contact

sarakuipermaastricht@gmail.com

cc: redactie@medischcontact.nl

‘Evidence is the base of medicine, but common sense is the salt of it.’

(Slava Ryndine in Schein’s Common Sense Emergency Abdominal Surgery)

Voetnoten:

1. Robinson NB, Fremes S, Hameed I, et al. Characteristics of Randomized Clinical Trials in Surgery from 2008 to 2020: A Systematic Review. JAMA Netwerk Open. 2021;4(6):e2114494

2. Rapport verloop opstart- en inclusiefase DoelmatigheidsOnderzoek – April 2021, ZonMw