Buiten het boekje

Meer kennis over off-labelmedicatie is nodig

Veel artsen schrijven medicijnen voor bij andere aandoeningen, aan een andere doelgroep of in een andere dosering dan de registratie van het middel aangeeft. Hoe vaak en bij welke middelen dit off-labelvoorschrijven voorkomt, weet niemand. Wat de gevolgen zijn evenmin. Dat moet dus anders.

Van een niet-geregistreerde toepassing van een geneesmiddel zijn de werkzaamheid en veiligheid niet officieel erkend. Deze afweging moeten artsen dus zelf maken. Het is de vraag of dit altijd gebeurt: off-label voorschrijven gaat vaak onbewust. En als het wel bewust gebeurt, dan wordt het nauwelijks gemeld.

Off-labelmedicatie is er in verschillende categorieën: middelen waarover literatuur bestaat, terwijl de fabrikant of de beroepsgroep niet aandringt op registratie; middelen die nog klinisch worden onderzocht; middelen die worden gebruikt op basis van ‘groepseffect’, zoals bepaalde ACE-remmers bij hartfalen; middelen waar wel wat expert opinions over zijn.

‘Een fabrikant vraagt bij voorkeur registratie aan voor een scherp omschreven indicatie,’ verklaart dr. Bruno Stricker, Inspecteur Geneesmiddelenbewaking. ‘Registratie voor een indicatie vereist minimaal twee gerandomiseerde klinische trials. Zo’n middel vindt na een registratie z’n weg verder in de praktijk. Reclame maken voor andere indicaties dan waarvoor het middel is geregistreerd, mag niet. Maar een fabrikant kan artsen artikelen en blaadjes toesturen. Dit ‘informeren’ kan worden gebruikt als marketinginstrument.’ Hier komt bij dat er altijd moeilijk behandelbare patiënten zijn terwijl het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) voor de gemiddelde patiënt registreert. Ook voor chronische ziekten ontbreekt vaak goede medicatie.

Zo kan de fabrikant die indicatieverbreding eigenlijk gratis bereiken doordat artsen het middel uit zichzelf al toepassen, vervolgt Stricker. ‘Als een patiënt verbetert, weet je niet altijd wat de oorzaak is. Een arts vindt het allang best dat het werkt. Als hij drie keer heeft gezien dat een middel werkt, levert dat het bewijs.’ Het gaat hier over het grensvlak van kunst en kunde, zegt Jos van Loenhout, internist en medisch adviseur bij het College voor Zorgverzekeringen (CVZ). ‘Off-label behandelen wordt toch meer als kunst beschouwd.’

Kinderen

Behalve aan zwangeren, aids-patiënten en schizofreniepatiënten, wordt vooral aan kinderen off-label voorgeschreven: klinisch onderzoek naar farmacotherapie voor deze groep patiënten ontbreekt. Maar ook de verspreiding van bestaande kennis en de registratie van praktijkervaringen schiet tekort, zo constateert het CVZ in zijn onlangs uitgebrachte rapport over geneesmiddelen bij kinderen. Verspreiding van kennis is vooral gewenst voor de veiligheid van middelen als Ritalin, analgetica en gastro-intestinale middelen. Trials naar gedragsmedicatie, nieuwe anti-epileptica en de werkzaamheid van nieuwe NSAID’s bij kinderen zouden prioriteit moeten krijgen. Hetzelfde geldt voor de langetermijneffecten van kindermedicatie.

Vooral superspecialisten schrijven off-label voor; zij zoeken vaak actiever, aldus Van Loenhout. ‘In de cardiologie, reumatologie en bij longziekten zal het veelvuldig gebeuren: voor enkele indicaties maar bij veel patiënten. In de oncologie en bij auto-immuunziekten zijn de aantallen patiënten kleiner, maar zal het bij relatief veel verschillende indicaties voorkomen. Huisartsen kunnen als verlengde arm van de specialist de off-labelbehandeling overnemen: na terugverwijzing of doorbehandeling, zoals met angiotensineremmers gebeurt. Met name NSAID’s worden off-label voorgeschreven, in plaats van de bijsluiters goed te bestuderen en de behandeling vanuit de individuele patiënt te benaderen.’

Ook in de neurologie wordt veel off-label voorgeschreven: er is vaak heel weinig medicatie. ‘Als andere middelen volstrekt niet functioneren, kan een duik in de literatuur een nuttig alternatief opleveren, zegt Gert-Jan Lammers, neuroloog in het Leids Universitair Medisch Centrum. ‘Het is wel een extra risico; je steekt je nek uit. En voorwaarde is dat de patiënt is te volgen, de casus regelmatig voorkomt en dat het veiligheidsonderzoek goed heeft uitgepakt.’

Lammers ziet vooral patiënten met slaapproblemen. Hij schrijft bewust gammahydroxyboterzuur (GHB) voor bij narcolepsie. In de jaren zestig werd GHB als narcosemiddel gebruikt. Waarom deze indicatie niet meer geldt, weet de neuroloog niet. ‘Voor narcolepsie zijn weinig middelen geregistreerd, dus wordt er sowieso off-label voorgeschreven.’ Kennis van deze toepassingen verkreeg Lammers proefondervindelijk en uit leerboeken. De juiste dosering bepaalt hij door laag te beginnen, en bij voldoende effect de dosis niet verder te verhogen.

Modiodal is wel geregistreerd voor narcolepsie. Via de fabrikant (‘uit de tweede hand’) vangt Lammers wel geluiden op dat dit middel bij MS zou kunnen worden toegepast. Collega’s vragen hem wel eens of Modiodal ook werkt bij MS, Parkinson of ADHD. ‘Daar heb ik natuurlijk geen antwoord op. Ik kan hooguit verwijzen naar een paar studies in de VS.’

Het College voor Zorgverzekeringen heeft een reeks van aanbevelingen gepubliceerd om inzicht te krijgen in het off-labelvoorschrijven bij kinderen, foto: Hans Oostrum

Informed consent

Off-labeltoepassingen die de voorkeur krijgen boven andere medicatie, kunnen uiteindelijk in een richtlijn terechtkomen. In het voorstel voor de nieuwe richtlijn ‘Weeënremming’ staat dat nifedipine een serieuze plaats verdient. Deze calciumantagonist is - net als het duurdere atosiban - minstens zo effectief als het geregistreerde ritodrine, maar geeft minder bijwerkingen, aldus gynaecoloog Aren van Loon van het Groningse Martini Ziekenhuis. De voorkeur voor nifedipine verschilt per kliniek. ‘Consensus van de beroepsgroep kan verwarring bij de patiënt verminderen. Nu moet iedere gynaecoloog zijn individuele keus motiveren omdat de bijsluiter iets heel anders zegt.’

‘Als opname in de richtlijn voor de praktijk betekent dat het klassieke informed consent niet meer nodig zal zijn, hebben we ons doel bereikt. Het geeft aan dat er wel discussie is over dit off-labelgebruik. Op de fabrikant kunnen we natuurlijk niet rekenen voor onderzoek bij zwangeren, en de wetgeving maakt het ons moeilijk,’ verklaart collega Bas Veersema van het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein. Hij wijst op een ander probleem: ‘Het informeren van de patiënt wordt wel eens vergeten. Naarmate het gebruik van een middel toeneemt, neemt het besef dat de patiënt moet worden geïnformeerd af.’

Volgens dr. Frits Lekkerkerker, voorzitter van het CBG, is het basisprobleem bij off-labelgebruik dat het product wordt gebruikt in een situatie waarin zowel arts als patiënt onvoldoende informatie hebben. Gegevens over in de praktijk toegepaste off-labelindicaties zijn te vinden in het Informatorium Medicamentorum. Dit wordt echter vooral door apothekers geraadpleegd. Zij zijn ook degenen die het geneesmiddeleninformatiecentrum hiervoor benaderen.

Informatie over door het CBG afgewezen indicaties bereikt artsen sowieso niet. Meestal volgt geen officiële afwijzing, omdat de industrie de aanvraag voor een registratie intrekt als deze (nog) niet is goedgekeurd. Heel vervelend, vindt Lekkerkerker: ‘We kunnen de beroepsgroep niet informeren én niet beargumenteren waarom het negatieve besluit is genomen.’ Het CBG heeft minister Borst vorig jaar niet zover kunnen krijgen om aanvragen en afwijzingen openbaar te mogen maken; in het concept voor de nieuwe Wet op de geneesmiddelenvoorziening (WOG) is op dit punt niets veranderd. ‘Nederland is echter ook gebonden aan de Europese regelgeving. Wat betreft de mogelijkheid tot informeren over aanvragen voor uitbreiding van indicaties is op Europees niveau nu wel een aantal voorstellen aangenomen.’

Lekkerkerker wijst erop dat artsen de bestaande informatie moeten gebruiken. ‘Er is een prima middel voor diabetes type 2, maar op de productinformatie staat: uit voorzorg bij ouderen wat vaker de nierfunctie controleren. De vraag is of de arts dat doet. Dit middel heeft wel bepaalde risico’s.’ Zeker bij nieuwe geneesmiddelen kan de productinformatie nog veranderen. Van Loenhout betwijfelt of deze informatie de dokter bereikt: ‘Als een arts al actief gaat kijken, dan gebeurt het pas bij een probleem in de praktijk.’

Signalen

Behalve de indicaties die het CBG afwijst, blijft ook onduidelijk wat en hoeveel er in de praktijk (toch) off-label wordt voorgeschreven. Artsen zijn niet geïnteresseerd in onderzoek, maar in patiëntenzorg: indicaties aanleveren is minder belangrijk. Soms krijgt het CBG van artsen en het CVZ wel signalen over off-labelgebruik. ‘Dit betekent dus dat de productinformatie tekortschiet. We kunnen dan een wijziging hiervan aanvragen bij de fabrikant door te vragen of deze een argumentatie ervoor kan vinden. Zo is de productinformatie voor furosemide uitgebreid met de indicatie hypercalcemie.’

Veel van de communicatie over off-labelgebruik verloopt echter buiten ons zicht, zegt Stricker. ‘Gelukkig hoeft niet alles via het ministerie te lopen. Fabrikanten weten veel meer van off-labelprescriptie dan de inspectie. Ze sturen artsenbezoekers het land in die het gebruik van de eigen producten bijhouden. Zo pikt de fabrikant signalen op over mogelijke indicaties.’

De vraag is wanneer een toepassing effectief en veilig is. Voor indicaties die echt ver off-label zijn, bestaat eigenlijk geen basis. Dr. Hein Beijer, onderzoeker bij het Wetenschappelijk Instituut Nederlandse Apothekers (WINAp): ‘Is een toepassing afkomstig uit niet goed onderbouwd onderzoek, dan gaat het om uitproberen: dat hoort thuis in de eerste helft van de vorige eeuw. Orale pijnbestrijding komt redelijk vaak voor. Maar wat te doen als een patiënt in coma is en er dus een zetpil moet worden gebruikt? Moet dan de dosering worden aangepast?’ Geneesmiddelen worden gebruikt als diagnosticum, omdat artsen de diagnose eigenlijk niet goed weten. In feite is dit off-labelgebruik. ‘Dit is best een probleem,’ zegt Beijer, ‘want de kwaliteit van dit geneesmiddelengebruik is niet te garanderen.’

Wildernis

Maar ook bij een serie casussen of het doen van kleine onderzoekjes, is het probleem dat de specialist niet leert wat de nadelen zijn: ‘Het is een beetje een wildernis. Daarbij is er nog de publicatiebias van positieve resultaten, merkt Van Loenhout op. ‘Zo blijven ook epidemiologische effecten onzichtbaar. Als cox-2-remmers worden voorgeschreven bij menstruatiepijnen en spierklachten, blijft bijvoorbeeld de cardiale veiligheid onbekend. Ook in de tweede lijn worden cox-2-remmers gebruikt als NSAID’s, en als preventie tegen kanker. Dat gaat ook veel te snel. Artsen zijn zich toch vaak onbewust van de relatieve bijwerkingen.’

Bij veel van de bij het LAREB gemelde bijwerkingen is het middel niet op de juiste manier toegepast, weet Lekkerkerker. ‘Mogelijk zijn de voorzorgsmaatregelen niet in acht genomen, of zijn er meer voorzorgen nodig: het CBG kan in dat geval een extra waarschuwing geven.’

Het LAREB kijkt echter bewust niet systematisch naar indicaties, die over het algemeen ontbreken bij de gemelde bijwerkingen. Volgens Willem Diemont, internist en hoofd van de afdeling Meldingen, zijn de risico’s van off-label voorschrijven namelijk niet zozeer de bijwerkingen, maar de consequenties voor de voorschrijver. ‘Als we zouden vinden dat een bijwerking specifiek voorkomt bij een bepaalde indicatie, dan is de bijwerking waarschijnlijk meer gerelateerd aan de ziekte zelf. De indicatie is niet altijd van belang: bij een patiënt die een antihypertensivum gebruikt en duizeligheid ervaart door een te lage bloeddruk, is de oorzaak evident. Toch zijn er gevallen waarin een gebrek aan kennis ons stoort bij de interpretatie van de bijwerking. Diarree bij Salazopyrine zou kunnen komen doordat het middel

- voorgeschreven bij ontsteking van de dikke darm - te weinig werkt, waardoor de darm zo actief is. Maar Salazopyrine wordt ook voorgeschreven bij reuma: daarbij is deze bijwerking minder verklaarbaar.’

Database

Wat betreft het off-label voorschrijven voor kinderen is er behoefte aan meer transparantie (zie kader op blz. 95). Hoe zit het met de consequenties van off-labelvoorschrijven aan volwassenen? Stricker: ‘Stelselmatig elke bevinding melden bij één centrum zou ideaal zijn. Of het werkt is een tweede: slechts een handjevol artsen meldt bijwerkingen.’ Ook Van Loenhout vindt dat er een meldingsplicht zou moeten zijn. ‘Natuurlijk voor succesvolle resultaten; daarmee help je je collega’s. Maar ook voor gevallen waarin het misgaat, zonder dat het meteen voor de tuchtrechter moet. Dit zou kunnen via internet: er moet toch een database te ontwikkelen zijn. Hier ligt een taak voor de overheid.’

Voor off-labeltoepassing van de dertig middelen die in bijlage 2 van het Farmacotherapeutisch Kompas staan, moet een arts eerst toestemming vragen. ‘Als het CVZ denkt dat er een aanzienlijke kans bestaat op misbruik, adviseren we de minister om het middel te laten opnemen in bijlage 2. Dit werkt natuurlijk niet voor de geneesmiddelen die wel veel breder worden voorgeschreven en vergoed,’ vervolgt Van Loenhout. ‘Voor die middelen kan het voorschrijfgedrag worden geregistreerd, zoals in België gebeurt. Als blijkt dat een indicatie veel zeldzamer is dan waarvoor het middel is geregistreerd, zoals bètablokkers bij plankenkoorts, wordt de arts erop aangesproken.’ Specialisten zouden hun voorschrijfsysteem veel meer moeten vastleggen, denkt Van Loenhout. Ook mist hij een ‘stukje opvoeding’ wat betreft onderwijs en nascholing in de farmacotherapie. De verloedering daarvan blijkt volgens hem vooral in de praktijk, bij de co-assistenten.

Het Nederlands Instituut voor verantwoord medicijngebruik (DGV) brengt in folders en brochures voor patiënt(enverenigingen) off-labelgebruik expliciet onder de aandacht. Volgens Van Loenhout zou er meer formele duidelijkheid moeten komen over het informeren van de patiënt: ‘Dit wordt niet gevoeld als echte drempel. Door off-labelvoorschrijven op te nemen in een van de wetten, zou deze plicht zichtbaar kunnen worden.’ Beijer: ‘De hele organisatie rondom de patiënt wéét dat het gebeurt. Het is niet goed dat we het geheim houden. We hoeven het niet defensief op te lossen, het gaat om wat er in de praktijk gebeurt.’

Iris Nijrolder,
journalist

Off-label bij kinderen

Het rapport ‘Geneesmiddelen bij kinderen: knelpunten en oplossingen’ van CVZ komt met een reeks aanbevelingen, waaronder het opstellen van een landelijk kinderformularium, de introductie van een module farmacotherapie in de opleiding van kinderartsen, en financiële steun voor de oprichting van een farmacotherapeutisch kenniscentrum voor kinderen. Ter ondersteuning van het kenniscentrum moet een database met wetenschappelijke en ervaringskennis worden opgezet. Onduidelijk is nog welke organisatie(s) het kenniscentrum zou(den) moeten vormen.

Op een ander front wordt al gewerkt aan het bundelen en beschikbaar maken van kennis over kindermedicatie. H. Beijer en professor K. de Blaey (WINAp) riepen eind november kinderziekenhuis-apothekers en kinderartsen bijeen om de wensen en mogelijkheden te inventariseren. Beijer: ‘Kinderarts-epidemioloog Offringa pleitte voor een kinderformularium, waarbij alle geneesmiddelen worden gecodeerd op basis van ‘evidence’ van de effectiviteit en veiligheid bij kinderen. Mijn idee was om zowel de informatie die wij binnenkrijgen als de informatie van kinderziekenhuizen te registreren, en deze via passwords op internet toegankelijk te maken. Karin Rademaker, apotheker in het Wilhelmina Kinderziekenhuis (WKZ), kwam met het plan om één kinderformularium op te stellen.

Onbedoeld resulteerde de bijeenkomst al in concrete plannen. De ziekenhuisapothekers stelden dat een strikt landelijk formularium voorlopig te hoog gegrepen is en kwamen met het voorstel om vanuit het Utrechtse Kinderformularium te beginnen met een pilot. Naar de inbedding in een virtueel systeem met vraag- en antwoordmogelijkheden wordt nu gezocht. Beijer ziet het al voor zich: ‘Zo’n formularium is natuurlijk heel artsvriendelijk. In de praktijk is een dosering of toedieningsvorm op een palmtop op te zoeken: het levert gezondheidswinst op voor het kind en het scheelt de arts hopelijk tijd.’

Ook moet er een geautomatiseerd doseringscontrolesysteem komen dat goed aansluit bij het kinderformularium. Dit systeem zal het WINAp gaan ontwikkelen. Wie het formularium gaat onderhouden, is nog de vraag. ‘Het is gebruikelijk dat dit door apothekers wordt gedaan,’ aldus Rademaker. ‘Maar wat vindt bijvoorbeeld de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde (NVK)? Deze heeft tot nu toe niet meegedaan aan de discussie.’

Het WINAp heeft plannen om een begeleidingscommissie van professionals, waaronder de NVK, in het leven te roepen. Beijer: ‘Er is natuurlijk geld nodig. Daarom willen we ook inspelen op de vragen en wensen in het rapport van CVZ.’

Links:

Klik hier onder op het word-icoontje voor het rapport 'Geneesmiddelen bij kinderen, knelpunten en oplossingen' van het CVZ  geneesmiddelen_bij_kinderen.doc

Kijk voor meer informatie over off-label voorschrijven op:

www.medicijngebruik.nl