Met AI respons op antidepressivum voorspellen: kan dat?

Kun je bij patiënten met ernstige depressie binnen een week voorspellen of een antidepressivum zal werken? Met de inzet van kunstmatige intelligentie, hersenscans en klinische gegevens van de individuele patiënt zou dat op den duur mogelijk moeten zijn. Dat laten Maarten Poirot e.a. (Amsterdam UMC, Radboudumc) zien in een studie, verschenen in American Journal of Psychiatry. Maar niet iedereen is overtuigd.

De onderzoekers maakten gebruik van een dataset afkomstig van een eerder in de Verenigde Staten uitgevoerde studie waarin MRI-scans en klinische data werden verzameld van 229 patiënten met een ernstige depressie vóór en ná een week van behandeling met het antidepressivum sertraline of een placebo. Eric Ruhé, coauteur en hoofddocent psychiatrie aan het Radboudumc, benadrukt dat het op zichzelf al uniek is dat in een dergelijke placebogecontroleerde studie scans zijn gemaakt. Dat wil zeggen opnames van onder meer de doorbloeding, functionele connectiviteit en hersenbanen. Zij gebruikten al die gegevens om een voorspellend AI-model te maken, ‘waarbij we zoals het hoort in een vooraf gedefinieerd protocol, dus zonder dat we de data kenden, hebben vastgelegd welke regio’s in het brein we relevant vonden’.

De praktijk

Hoe gingen de onderzoekers te werk? Ze voegden de MRI- en klinische gegevens samen met de klinische uitkomsten in één dataset. Machinelearning werd gebruikt om te bepalen welke datapunten de beste voorspelling gaven van de behandelingsuitkomsten. Toetsing van het algoritme gebeurde vervolgens met de methodiek van crossvalidatie. Dat betekent in de praktijk: train het algoritme op een subset van de data, en test hem op een andere subset. Ruhé: ‘Dat doe je zo’n honderd keer. Met steeds weer een net iets andere testset. Het herhalen van de validatie levert een meer nauwkeurige en onbevooroordeelde schatting op van hoe het model presteert op ongeziene data.’

De uitkomst leek hoopgevend: bij een derde van de 229 patiënten was te zien dat het medicijn zou aanslaan en bij twee derde zou het niet aanslaan. In principe zou je zo dus twee derde van het aantal 'foutieve' voorschriften van sertraline kunnen voorkomen.

Kritiek

Hoogleraar psychiatrie Jim van Os (UMC Utrecht) heeft kritiek op deze aanpak. ‘Eigenlijk identificeer je zo louter patronen of associaties binnen een bestaande dataset. Echte voorspellende kracht overtuigt mij pas als je het algoritme succesvol toepast op een volledig nieuwe groep patiënten. Zo’n prospectieve validatiestudie zou veel beter de real-world-toepasbaarheid en -effectiviteit van het AI-model demonstreren.’ Zijn kritiek komt overeen met de bevindingen van Adam Chekroud e.a. in Science. Zij lieten recent zien dat AI-modellen de respons op antipsychotische medicatie weliswaar uitstekend kunnen voorspellen bij individuen met schizofrenie binnen een gegeven dataset, maar dat hun voorspellende prestaties dalen tot niet veel beter dan kansniveau wanneer ze worden toegepast op onafhankelijke, nieuwe onderzoeksgegevens.

Ruhé begrijpt de kritiek. ‘Wij zeggen ook: dit moet in een onafhankelijke studie gerepliceerd worden, hoewel het gebruik van met placebo behandelde deelnemers alvast helpt. Onze bevindingen zijn dan ook niet, zoals wij duidelijk hebben aangegeven, morgen al in de spreekkamer toepasbaar. We staan pas aan het begin. Je zou eerst een gerandomiseerde studie moeten doen, waarbij je de ene groep behandelt volgens het algoritme en in de andere arm patiënten behandelt op de gebruikelijke wijze. Dan zul je, denken wij, in de eerste groep meer responders aantreffen.’

‘Bovendien’, voegt hij daaraan toe, ‘hebben we ook gekeken hoe het algoritme functioneerde in de placebogroep; mensen knappen immers ook spontaan op. We ontdekten dat het daar slechter voorspelde als je met placebo behandelde en even goed als je de placebo-non-responders eruit selecteerde en alsnog behandelde met sertraline. Dat versterkt onze bevindingen, want had het algoritme even goed gefunctioneerd bij placebo dan had je niet zeker geweten of onze bevindingen duiden op een sertralinerespons of op de respons in het algemeen.’

Placebo

Maar ook hier heeft Van Os kritiek: We weten dat het number needed to treat (NNT) voor sertraline ongeveer vier is. Dus kan worden aangenomen dat bij drie van de vier patiënten verbetering het gevolg is van placebowerking en niet komt door de sertraline. Dit suggereert dat het algoritme in grote mate de neiging van mensen probeert te voorspellen baat te vinden bij placebowerking, met of zonder sertraline. Als de onderzoekers dus al iets gevonden denken te hebben, dan moet je dat interpreteren als een voorspeller van de placeborespons.’

Maar Ruhé wijst op een gedachtefout. ‘Dat is een onjuiste interpretatie van het NNT. Het NNT is het aantal mensen dat je met een pil ten opzichte van een vergelijkende interventie moet behandelen om één behandelrespons extra te krijgen. Dus je moet vier mensen met sertraline behandelen ten opzichte van placebo en dan knapt er één iemand van die vier meer op dan met louter placebo. Dat is dus heel wat anders dan dat er drie van de vier door placebo opknappen.’

‘Zo werkt het brein niet’

Van Os ziet weinig in de toepassing van AI in de psychiatrie. ‘AI’, zegt hij, ‘is uiteindelijk een lineair, wiskundig model, dat uitgaat van meetbare eenheden zoals genetische markers, neurochemische factoren of blood flow en het combineert die in de hoop dat dit leidt tot voorspelbare uitkomsten of inzichten. Maar zo werkt het brein niet. Vijftig jaar onderzoek heeft ons geleerd dat we de behandelrespons in de ggz maar in ongeveer 20 procent van de gevallen succesvol kunnen voorspellen. Dat is niet veel. Dat komt doordat brain en mind een niet-lineair systeem vormen waarin de relatie tussen oorzaak en gevolg complex is en kan variëren afhankelijk van de beginsituatie of context. Dit betekent dat een verandering in een bepaalde variabele niet altijd tot een evenredige en voorspelbare verandering in een andere variabele leidt. Biologische systemen zoals het brein hebben bovendien vaak regulerende mechanismen die ervoor zorgen dat ze binnen bepaalde grenzen functioneren. Dit kan het moeilijk maken om voorspellingen te doen op basis van enkele variabelen, omdat het systeem zichzelf kan aanpassen.’

Ruhé ziet dat anders: ‘Elke AI-deskundige kan je uitleggen dat AI juist rekening kan houden met niet-lineaire verbanden en complexe interacties, inclusief regulatie. AI doet dat op basis van vele variabelen; wij hebben ook klinische informatie over beginsituatie of context meegenomen. Dat is zelfs iets wat AI bij uitstek goed kan. Het brein is inderdaad extreem complex, en juist hierbij helpt technologie ons nu om verder te komen. Op die manier zijn er inmiddels ook enorme stappen gezet in de oncologie. Psychiatrische aandoeningen bestempelen als onbegrijpelijk complexe systemen waar je technologisch geen vat op kunt krijgen vind ik persoonlijk erg pessimistisch. Onze publicatie laat zien dat dat wel degelijk kan, maar na deze eerste stap moeten we – zoals gezegd – nog vervolgstappen zetten.’