Nieuwe medicijnen tegen obesitas: wat we (niet) weten

De koers van het aandeel van het Deense farmaceutische bedrijf Novo Nordisk bereikte een paar weken geleden een recordhoogte, nadat het bekend had gemaakt dat het obesitasmedicijn Wegovy de kans op hart- en vaatziekten met zo'n 20 procent vermindert. Kennelijk was het persbericht waarin het bedrijf de uitkomsten van onderzoek onder ruim 17 duizend patiënten met een cardiovasculaire aandoening (maar geen diabetes) bekendmaakte voldoende.

Het is een symptoom van de ophef c.q. de hype rond dit en verwante medicijnen waarvan gebruik kan leiden tot aanzienlijk gewichtsverlies. Influencers prijzen de middelen inmiddels aan. In de Verenigde Staten, waar reclame kan worden gemaakt voor geneesmiddelen op recept, zette Novo Nordisk zijn televisiereclames stop, omdat het de vraag niet kon bijhouden.

Het injecteerbare medicijn, de wetenschappelijke naam is semaglutide, werd in 2021 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd als een behandeling voor obesitas. Die goedkeuring kwam vier jaar nadat het medicijn was goedgekeurd voor diabetes type 2 onder de handelsnaam Ozempic.

Een recente fase-III-RCT gepubliceerd in The Lancet onderstreept de ‘potentie’ van semaglutide nu ook bij orale toediening. Deelnemers aan de studie (n=709), uitgevoerd in Noord-Amerika, Azië en Europa, kregen 68 weken lang 50 mg geneesmiddel of placebo naast leefstijlinterventies – ze hadden allen geen diabetes type 2, een gemiddelde leeftijd van 50 jaar, en een BMI tussen 27 en 30 kg/m². De gemiddelde verandering in lichaamsgewicht vanaf baseline tot week 68 was 15,1 procent met semaglutide, en 2,4 procent voor de placebogroep. Bovendien verlaagde het middel de nuchtere glucose- en seruminsulinespiegels aanzienlijk en verminderde het C-reactieve proteïne met ruim 57 procent.

Behalve semaglutide zijn er krachtigere medicijnen voor obesitas onderweg. Tirzepatide bijvoorbeeld, door de FDA goedgekeurd voor diabetes type 2 onder de naam Mounjaro. Ook het nieuwe retatrutide toonde veelbelovende resultaten voor gewichtsverlies, getuige een presentatie op een conferentie in juni. Geen van deze nieuwkomers is al goedgekeurd overigens.

Al deze medicijnen lijken de eetlust van mensen te verminderen. Semaglutide bootst, zoals bekend, de werking van het glucagonachtig peptide 1 of GLP-1 na. Dat wordt geproduceerd in de darm en instrueert de alvleesklier om insuline aan te maken. De receptoren van het hormoon komen ook voor in de hersenen waar de eetlust wordt gereguleerd. ‘Copycats’ van het middel kunnen daardoor een vol gevoel opwekken, vertragen het legen van de maag en verminderen het gevoel van beloning dat eten oproept, ook omdat ze langer actief blijven dan het natuurlijke hormoon.

Mounjaro van farmaceut Eli Lilly is ook zo’n copycat, maar is dat ook van een tweede hormoon: het glucoseafhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP). Bij mensen die daarvan anderhalf jaar lang de hoogste dosis gebruikten zou dat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 21 procent hebben geleid, aldus de farmaceut. Nature meldt intussen dat sommige medicijnen in ontwikkeling het tegenovergestelde doen: ze remmen de GIP-receptor. Eén kandidaat, ontwikkeld door biofarmaceutisch bedrijf Amgen, schakelt GIP-receptoren uit terwijl GLP-1-receptoren worden ingeschakeld. De hoogste dosis in een klinisch onderzoek in een vroeg stadium leidde na drie maanden tot een verlies van ongeveer 15 procent van het lichaamsgewicht.

En dan is er nog de drievoudige hormoonreceptoragonist retatrutide. Die was het onderwerp van een fase-II-RCT door Ania Jastreboff e.a. waarvan de resultaten recentelijk zijn gepubliceerd in NEJM. Retatrutide is een enkelvoudig peptide dat maar liefst drie G-proteïnegekoppelde receptoren activeert: GLP-1-, GIP- en glucagon (GCG)-receptoren. Het inschakelen van die GCG-receptor lijkt misschien contra-intuïtief, aldus endocrinoloog Mary Elizabeth Patti (Harvard Medical School) in een toelichting in NEJM, want ‘GCG is immers een hormoon dat vrijkomt uit pancreas-α-cellen tijdens hypoglykemie, waardoor de bloedglucose stijgt’. Maar GCG heeft volgens haar ook krachtige katabole effecten, in die zin dat het de lipolyse van vetweefsel stimuleert, de voedselinname vermindert, de maaglediging vertraagt en het energieverbruik verhoogt. ‘Als GCG-receptoragonist kan het dus gewichtsverlies verder bevorderen, terwijl de gelijktijdige incretine-mimetische werking van de GLP-1-GIP-signalering de mogelijke nadelige glykemische effecten van GCG kan compenseren.’

338 volwassenen zonder diabetes met een BMI van 27 of hoger kregen in de trial van Jastreboff e.a. wekelijks subcutaan 1 tot 12 mg retatrutide of een placebo. Alle deelnemers kregen daarnaast voedingsadviezen. Onder de deelnemers behandeld met retatrutide was het gemiddelde gewichtsverlies bij de hoogste dosis 18 procent na 24 weken en 24 procent na 48 weken, vergeleken met ongeveer 2 procent op beide tijdstippen bij de deelnemers die placebo kregen. Bij de hoogste dosering had 26 procent van de deelnemers na 48 weken een gewichtsverlies van 30 procent of meer. Gewichtsafnames deden zich voor over het hele BMI-spectrum, maar waren groter bij de deelnemers met een BMI van ten minste 35. In deze relatiefkortetermijnstudie kon het effect van retatrutide op cardiovasculaire voorvallen niet worden bepaald, maar verschillende metingen van cardiometabolisch risico verbeterden, waaronder bloeddruk en niveaus van geglyceerd hemoglobine, nuchtere glucose, insuline, totaal en LDL-cholesterol en triglyceriden.

Een editorial in Science herinnert er nog maar eens dat de geneeskunde in termen van geneesmiddelen tot nu toe weinig te bieden heeft gehad in de behandeling van obesitas en overgewicht: medicijnen werkten niet en bleken vooral schadelijk, zoals dinitrofenol (staar en fatale hyperthermie), Fen-Phen (hartklepaandoening) en Orlistat (ongewild verlies van ontlasting). Is het nu beter? Dat is afwachten: ofschoon de nieuwe medicijnen op het eerste gezicht flink wat gewichtsverlies opleveren, blijken ze niet voor iedereen effectief. Er is in ieder geval een groep patiënten die heel weinig lichaamsgewicht verliest als je ze een GLP-1-agonist geeft, aldus de Duitse onderzoeker Timo Müller in Nature: ‘Waarom dit zo is, is niet duidelijk.’ En mensen met diabetes type 2 hebben bij gebruik van een GLP-1-agonist de neiging minder gewicht te verliezen dan mensen zonder de ziekte. Maar over het waarom tasten onderzoekers ook in dit geval nog in het duister.

Vergeet ook de bijwerkingen niet. Op de korte termijn: misselijkheid, braken, diarree en andere problemen met de spijsvertering. Maar wat zijn de risico's van langdurig gebruik? Treedt er gewenning op? Zullen ze mensen ervan weerhouden om hun leefstijl aan te passen? Een psycholoog en een psychiater, Cynthia Bulik en Andrew Hardaway, zijn in Science in nog in een ander opzicht sceptisch: ‘De "GLP1's" zijn duur. Kosten- en aanbodbeperkingen kunnen daarom gezondheidsverschillen verder vergroten.’ De middelen zijn intussen, zo constateren ze verder, wel een zegen voor de farmaceutische industrie. Want patiënten zullen ze waarschijnlijk levenslang moeten gebruiken, willen ze niet terugvallen in hun oude gewicht.

10.1126/science.adj9953
https://doi.org/10.1038/d41586-023-02445-4
DOI: 10.1056/NEJMoa2301972
DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01185-6
https://www.nature.com/articles/s41573-021-00337-8