In het brein van een junkie

De invloed van verslavende stoffen op hersenprocessen

Verslaving leidt tot veranderingen in biochemische processen in de hersenen. Onderzoek naar deze veranderingen, onder meer met proefdiermodellen, kan aanknopingspunten bieden voor de behandeling van verslavingen.

Verslaving is een chronisch recidiverend psychiatrisch ziektebeeld, waarbij hersenprocessen een belangrijke rol spelen in de pathogenese van de ziekte. Hoewel er nog weinig bekend is over hoe het ziektebeeld precies ontstaat en hoe het rationeel is te behandelen, is verslaving het beste te beschouwen als een samenspel van genetische en omgevingsfactoren, net als veel andere psychiatrische ziektebeelden.

Verslaving is omgeven door taboes. Zowel in de maatschappij als in de medische zorg worden verslaafden gestigmatiseerd. Dat maakt de behandeling er niet makkelijker op. Meer kennis over de hersenprocessen die bij verslaving een rol spelen, kan behulpzaam zijn om de ziekte meer rationeel te beschouwen.

Dierexperimenteel onderzoek heeft veel bijgedragen aan de kennis van neurobiologische processen die betrokken zijn bij verslavingsgedrag. De ontdekkingen dat proefdieren zichzelf verslavende stoffen toedienen, dat proefdieren zichzelf stimuleren via elektroden in de zogenoemde ‘pleasure centres’ van de hersenen en dat in de hersenen van mens en dier endorfinen (endogene morfinen) aanwezig zijn, zijn de hoogtepunten van dit onderzoek. Hierdoor is duidelijk geworden dat de hersenen beschikken over lichaamseigen verslavende stoffen én over de machinerie om verslaafd te worden. Dit heeft onze concepten van verslaving sterk veranderd.

Pedaal

Een veelgebruikt experimenteel model van verslaving is het zelftoedieningsmodel, waarbij proefdieren vrijwillig een stof tot zich nemen (bijvoorbeeld door een injectie rechtstreeks in de bloedbaan). Een proefdier kan zichzelf inspuiten met een stof door op een pedaaltje te drukken. De dieren blijken zichzelf in te spuiten met verslavende stoffen van verschillende categorieën, zoals stimulerende middelen (bijvoorbeeld cocaïne), opiaten, alcohol en nicotine. Interessant is dat proefdieren dit alleen doen als een stof verslavend werkt en niet als een niet-verslavende stof wordt aangeboden. Het vertoonde gedrag (het neerdrukken van de pedaal) is dus kenmerkend voor verslavende stoffen. Met dit model kunnen dus verslavende stoffen worden opgespoord.

Er wordt onderscheid gemaakt in de beginfase en de onderhoudsfase van verslaving. Tijdens de beginfase wordt het gedrag voornamelijk bepaald door de belonende of bekrachtigende eigenschappen van de stof (euforie). In de onderhoudsfase wordt het gedrag ook beïnvloed door negatieve effecten van onthouding (ontwenningsverschijnselen) en door de effecten van langdurig gebruik van de stof op andere hersenprocessen (bijvoorbeeld geconditioneerde effecten). Met het zelftoedieningsmodel is ook de terugval na onthouding te bestuderen, waarbij vooral ‘drugzoekend gedrag’ wordt onderzocht. Factoren die drugzoekend gedrag kunnen opwekken, zijn de verslavende stof, stressvolle ervaringen en omstandigheden die geassocieerd zijn met het toedienen van de verslavende stof.

Bij langdurig gebruik van een verslavende stof kan de omgeving waarin de effecten van de stof zijn ondervonden, bijdragen aan het instandhouden van de verslaving. Doordat een bepaalde omgeving (bijvoorbeeld de plaats waar men de drug inneemt) herhaaldelijk wordt geassocieerd met de effecten van de stof, kan deze omgeving op den duur (in afwezigheid van de stof) dezelfde effecten oproepen of een hunkering naar de stof veroorzaken (‘craving’).

Een proefdiermodel dat is gebaseerd op deze eigenschap van verslavende stoffen, is het geconditioneerde plaatspreferentiemodel. Als het proefdier meer tijd doorbrengt in het compartiment waar het voorheen de verslavende stof kreeg, spreekt men van plaatspreferentie. Deze voorkeur is een maat voor de hunkering van het dier naar de effecten van de stof.

Proefdieronderzoek heeft belangrijke resultaten opgeleverd voor de pathogenese en de behandeling van verslaving, zoals:

Dopamine en endorfinen

Met proefdiermodellen kunnen ook stoffen worden bestudeerd die betrokken zijn bij verslaving, zoals dopamine, endorfinen en serotonine. De laatste decennia is veel onderzoek gedaan naar de rol van dopamine. De meeste verslavende stoffen verhogen de afgifte van dopamine in de nucleus accumbens, een onderdeel van het mesolimbisch dopaminesysteem. De verhoogde dopamineafgifte wordt gerelateerd aan de verslavende effecten van stoffen. Dit geldt vrij zeker voor psychostimulantia, zoals cocaïne en amfetamine, stoffen die primair via dopamine werken. Blokkade van de effecten van dopamine in de nucleus accumbens of depletie van dopamine in dit gebied resulteert in verminderde inname van psychostimulantia. Maar blokkade van het mesolimbisch dopaminesysteem heeft nagenoeg geen effect op de zelftoediening van heroïne. Dat maakt een cruciale rol van dopamine in verslaving in het algemeen weinig waarschijnlijk.

Proefdieren blijken zichzelf ook endorfinen in te spuiten, wat betekent dat deze lichaamseigen stoffen verslavend werken. Als de opiaatreceptoren door opiaatantagonisten worden geblokkeerd (waardoor het effect van de endorfinen verdwijnt), vermindert de inname van stoffen als heroïne, cocaïne en alcohol. Deze bevinding suggereert dat de endorfinen betrokken zijn bij de verslavende werking van opiaten en andere stoffen. Voor een overzicht van de rol van endorfinen (en opiaatreceptoren) bij het verloop van een verslaving wordt het verslavingsproces opgedeeld in de beginfase, de onderhoudsfase en de terugvalfase. Deze indeling is gebaseerd op experimenteel verslavingsgedrag, maar laat zich vertalen naar de mens.

Uitproberen

Het eerste contact met een verslavende stof komt meestal tot stand doordat iemand de stof ‘een keer wil uitproberen’. Daarnaast kan men met een verslavende stof in contact komen door een medische behandeling (bijvoorbeeld toediening van morfine bij pijn). Een medische behandeling met morfine leidt echter slechts bij zeer weinig patiënten tot verslaving.

Of het gebruik na ‘uitproberen’ zich voortzet, hangt af van hoe de stof wordt ervaren (subjectieve effecten), de setting en persoonlijke eigenschappen (zowel psychische: een depressie of minderwaardigheidsgevoel, als biologische: genetische gevoeligheid). Regelmatig gebruik van een verslavende stof kan resulteren in psychische afhankelijkheid. Psychische afhankelijkheid laat zich omschrijven als een onweerstaanbaar verlangen om een verslavende stof in te nemen. De moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan psychische afhankelijkheid, worden onderzocht met de ‘incentive sensitization’-theorie. Volgens deze theorie treden door het gebruik van verslavende stoffen biochemische veranderingen in de hersenen op, die het individu aanzetten tot dwangmatig en voortdurend gebruik.

Het ontwikkelen van een heroïneverslaving wordt geremd door de opiaatreceptoren te blokkeren met de antagonist naltrexon (Nalorex, Revia). Dit is begrijpelijk omdat heroïne werkt via opiaatreceptoren. Om een uitspraak te doen over verslaving in het algemeen is het van belang om daarnaast te bekijken hoe een verslaving aan een niet-opiaatachtige stof, zoals cocaïne, totstandkomt. Cocaïne werkt primair via dopamine. De inname van cocaïne (tijdens de beginfase) wordt niet volledig geremd door een behandeling met naltrexon. Dit suggereert dat endorfinen niet van belang zijn bij de beginfase van een verslaving. Maar uit vervolgstudies bleek dat door een blokkade van opiaatreceptoren de proefdieren minder gevoelig waren geworden voor de belonende effecten van cocaïne. Deze bevinding lijkt van belang voor het onderzoek naar de vraag waarom sommige mensen gevoeliger of vatbaarder zijn voor een verslaving. Met andere woorden: waarom raken sommigen verslaafd nadat ze één keer cocaïne hebben gebruikt en kunnen anderen cocaïne gecontroleerd blijven gebruiken? Het idee is dat mensen die sneller verslaafd raken een ‘afwijkend’ endorfinesysteem hebben. Dit ‘afwijkende’ endorfinesysteem zou een genetische oorzaak kunnen hebben.

Hunkering

In de onderhoudsfase is het gebruik dwangmatig. De verslaafde is psychisch afhankelijk. Daarnaast kunnen elementen als lichamelijke afhankelijkheid en tolerantie bijdragen tot dwangmatig gebruik. In deze fase treedt ook conditionering op. Zo kan de omgeving waarin de stof wordt gebruikt, worden geconditioneerd aan de effecten van de stof. In deze omgeving aanwezig zijn kan daardoor dezelfde effecten veroorzaken als die de stof oproept of het kan een hunkering naar de stof veroorzaken (‘craving’). Met het geconditioneerde plaatspreferentiemodel is de betrokkenheid van endorfinen bij conditionering aangetoond. De opiaatantagonist naltrexon vermindert de effecten van verslavende stoffen zoals psychostimulantia en opiaten in dit model. Als de opiaatreceptoren worden geblokkeerd, brengt het dier minder tijd door in het compartiment dat voorheen met de verslavende stof was geassocieerd. Het dier heeft dus minder behoefte om de effecten van de stof te ervaren. De behoefte die in dit model wordt gemeten, zou te vergelijken zijn met ‘craving’ bij de mens en hierbij zouden endorfinen dus betrokken zijn.

Er zijn aanwijzingen dat endorfinen een rol spelen bij het dagelijkse patroon in het gebruik van verslavende stoffen. Vlak voordat verslaafde ratten zichzelf weer gaan inspuiten met hun dagelijkse portie cocaïne, heroïne of alcohol (het moment waarop de behoefte aan de verslavende stof het grootst is), is in bepaalde delen van de hersenen een verlaagde hoeveelheid endorfinen gevonden. Na de inspuiting is er geen verlaging van endorfinen. Dit suggereert dat

endorfinen betrokken zijn bij de hunkering of de zucht naar de verslavende stof. Deze behoefte is te vergelijken met de ‘craving’ of dysforie van een verslaafde vlak voor een volgende inname van de stof.

Terugval

De derde fase van een verslaving is de terugvalfase. Deze fase is met name van belang vanuit therapeutisch oogpunt. Bij dieren die langere tijd ‘clean’ zijn, zorgt een injectie met de verslavende stof of een stressvolle ervaring weer voor het oude verslavingspatroon. Deze fase van verslavingsgedrag is onderzocht aan de hand van de alcoholconsumptie door rhesusapen. Naïeve apen gaan vrijwillig alcohol drinken. Hun dagelijkse alcoholinname is over de jaren constant. Een blokkade van de opiaatreceptoren met naltrexon vermindert de alcoholconsumptie van de apen. Er is ook onderzoek gedaan naar de effecten van naltrexon bij apen die enige tijd abstinent zijn. Na zo’n onthoudingsperiode werd de alcohol weer aangeboden. De apen ‘reageerden’ hierop met een tijdelijke toename in alcoholconsumptie. Dit ‘inhaaldrinken’ duurde langer en was sterker naarmate de onthoudingsperiode langer was. Een blokkade van de opiaatreceptoren met naltrexon voorkwam dit ‘inhaaldrinken’. Met andere woorden, de apen gingen na onthouding wel weer alcohol drinken, maar vertoonden niet het tijdelijke excessieve ‘inhaaldrinken’. Dit ‘inhaaldrinken’ bij apen kan model staan voor de terugval in het oude drinkgedrag dat vaak voorkomt bij alcoholverslaafden die voor langere tijd ‘clean’ zijn.

Door de jaren heen zijn er klinische studies uitgevoerd naar het effect van behandeling met opiaatantagonisten bij opiaat- en alcoholverslaafden. De eerste studies met naltrexon werden uitgevoerd bij opiaatverslaafden. Blokkade van de werking van endorfinen door naltrexon remt de subjectieve (eufore) effecten van opiaten zoals morfine en heroïne. Behandeling van gedetoxificeerde (‘afgekickte’) opiaatverslaafden met naltrexon verminderde de ‘craving’ voor heroïne. Gemiddeld 40 procent van de patiënten die vier weken werden behandeld met naltrexon, bleef zes tot twaalf maanden na behandeling opiaatvrij. Zoals verwacht was het succes van de naltrexon-behandeling groter en de periode van opiaatvrij blijven duurde langer bij patiënten die gemotiveerd waren om af te kicken. Bovendien was naltrexon effectiever in combinatie met psychotherapie en begeleiding. Een probleem bij deze behandeling is de ‘compliance’, de mate waarin de verslaafde bereid is daadwerkelijk naltrexon te slikken.

De klinische trials waarin het effect van opiaatantagonisten op alcoholverslaving is onderzocht, geven overeenkomende resultaten. Zo zijn gedetoxificeerde alcoholisten gedurende drie maanden behandeld met 50 mg naltrexon per dag of met een placebo. De patiënten kregen daarnaast standaard psychotherapie. De naltrexon-patiënten rapporteerden significant minder ‘craving’. Het aantal dagen waarop alcohol werd genuttigd en de terugval was eveneens verminderd. Van de placebo-groep viel 95 procent terug in de oude drinkgewoonte nadat ze weer eens alcohol hadden gedronken. In de naltrexon-groep was dit slechts 50 procent. Daarnaast rapporteerde de meerderheid van de naltrexon-behandelden dat ze minder ‘high’ werden van alcohol dan normaal.

Het effect van naltrexon is ook onderzocht in combinatie met verschillende vormen van psychosociale therapie. Naltrexon bleek vooral effectief in combinatie met psychosociale behandeling. De positieve effecten van naltrexon-behandeling waren zes maanden na de behandeling nog aanwezig, zij het minder sterk. Sinds kort is naltrexon goedgekeurd in een aantal landen van Europa en op de markt voor de behandeling van terugval bij alcoholverslaving.

Naast de pure opiaatreceptor-antagonisten zoals naltrexon, zijn er ook klinische studies uitgevoerd met zogenoemde partiële opiaatreceptor-agonisten. Deze stoffen hebben een agonistische werking maar met een lagere effectiviteit dan morfine zelf. Naast een opiaat-agonistische werking hebben ze ook een antagonistische werking.

Buprenorfine is één van de partiële agonisten. Buprenorfine blijkt effectief in zowel opiaat- als cocaïneverslaafden. Groot nadeel van buprenorfine is echter de verslavende werking van de stof zelf. Dit staat een verdere ontwikkeling van de stof als mogelijk farmacon tegen verslaving in de weg.

J.M. van Ree
M.A.F.M. Gerrits

Beiden zijn werkzaam bij Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, Afdeling Farmacologie en Anatomie, Universitair Medisch Centrum Utrecht

Correspondentieadres: mw. M.A.F.M. Gerrits, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, afdeling Farmacologie en Anatomie, Universiteitsweg 100, 3584 CG Utrecht

SAMENVATTING

l Verslaving is een complex ziektebeeld. Meer kennis van de neurobiologie van verslaving, onder andere door proefdieronderzoek, kan

bijdragen tot nieuwe behandelingsstrategieën voor verslaving.

l De betrokkenheid van endorfinen bij verslavingsgedrag - waarschijnlijk bij de individuele gevoeligheid

van verslaving en bij ‘craving’ en terugval - heeft geleid tot de introductie van de opiaatantagonist

naltrexon voor de behandeling van terugval bij alcoholverslaafden.