Nieuw middel tegen niet-alcoholische leverontsteking

De goedkeuring onlangs door de FDA van resmetirom betekent dat er een betrekkelijk effectief middel beschikbaar komt voor de behandeling van niet-alcoholische leverontsteking (NASH). Die goedkeuring is opmerkelijk omdat het notoir moeilijk is een medicijn te ontwikkelen tegen deze ziekte: eerdere pogingen mislukten.

De toelating van het middel gebeurde onder meer op grond van de resultaten van een fase-III-studie waarvan de resultaten in februari in NEJM (Stephen Harrison e.a.) zijn gepubliceerd. In die trial kregen 966 patiënten met milde tot matige NASH 52 weken lang eenmaal daags een orale behandeling met 80 mg of 100 mg resmetirom of een placebo. Histologische analyse van biopsiemonsters liet verbetering van de leverpathologie zien bij 25 tot 30 procent van de patiënten die het nieuwe middel kregen, tegen 10 procent van de patiënten in de placebogroep. Deze behandeling ging gepaard met verbetering van de fibrose bij 25 procent van de ontvangers van resmetirom, vergeleken met minder dan 15 procent in de placebogroep.

Complex

NASH is een complexe ziekte, zo blijkt uit een overzicht in Nature Reviews Drug Discovery. Onder omstandigheden van metabolische disfunctie hoopt vet zich op in de lever: de niet-alcoholische leververvetting. Dit zorgt ervoor dat hepatocyten gestrest en ontstoken raken. Naarmate de ontstekingstoestand chronisch wordt, beginnen gespecialiseerde cellen in de lever littekenweefsel te produceren: leverfibrose. Die kan uitmonden in cirrose en uiteindelijk in leverfalen, waardoor een levertransplantatie noodzakelijk wordt. Een effectief medicijn zou dus zowel de vetophoping, de ontstekingen als de fibrose moeten tegengaan.

Werking

Hoe werkt resmetirom? Gek genoeg is dat niet helemaal duidelijk, ofschoon de grote lijn wel helder is. Het medicijn activeert THRβ, een hormoonreceptor die voornamelijk tot expressie komt in de lever en die fungeert als een belangrijke regulator van de metabole processen in het orgaan. Uit dierstudies is bekend dat agonisten van deze receptor de aanmaak van nieuwe mitochondriën bevorderen, die schade hebben opgelopen door de ontsteking, en dat ze het vermogen van hepatocyten om lipiden te verbranden vergroten. Hoe precies is onbekend, en dat geldt ook voor de manier waarop resmetirom de fibrose vermindert.

Semaglutide

Volgens Nature Reviews Drug Discovery zitten er heel wat concurrerende middelen in de pijplijn, die inwerken op verschillende ziektemechanismen. Vooral de belangstelling voor medicijnen die de werking van incretine nabootsen is groot, zoals GLP1. Medicijnen als semaglutide dus die, zoals bekend, al op de markt zijn voor de behandeling van diabetes type 2 en obesitas. Niet zo vreemd, want niet alleen is NASH een veelvoorkomende comorbiditeit van diabetes type 2, obesitas en hart- en vaatziekten, het deelt ook de belangrijkste pathobiologische oorzaken van deze ziekten, waaronder de accumulatie van overtollige vetmetabolieten en de daarmee samenhangende ontstekingen. Een fase-II-onderzoek met semaglutide geeft alvast een beeld van de mogelijkheden. De behandeling van 72 weken leidde tot het verdwijnen van NASH bij 59 procent van de patiënten die de hoogste dosis kregen, versus 17 procent van de patiënten in de placebogroep. Maar semaglutide slaagde er in deze studie niet in om de fibrose te verbeteren.

NEJM doi: 10.1056/NEJMoa2309000

Nature Reviews Drug Discovery doi: 10.1038/d41573-024-00051-1