Trends in onze genen

Hielprikkaarten bewaren voor onderzoek op lichaamsmateriaal

Ziekten met een genetische oorsprong komen vaker of minder vaak voor, naarmate het aantal ziektegerelateerde allelen in de bevolking toe- of juist afneemt. Maar willen we dat laatste weten, dan zullen we meer gegevens moeten hebben. Die zijn er, want ieder jaar weer wordt een omvangrijk en representatief bestand van lichaamsmateriaal aangelegd: dat van de hielprikkaartjes.

Erfelijke en omgevingsfactoren bepalen het optreden en beloop van ziekten. In sommige gevallen hebben de erfelijke factoren onmiskenbaar de overhand, in andere gevallen staan de omgevingsfactoren op de voorgrond. Voorbeelden van ziekten waarbij de erfelijke invloed evident is, zijn chromosomale afwijkingen en monogene ziekten, zoals Downsyndroom of erfelijke kanker. Bij bijvoorbeeld infectieziekten en traumata springen de omgevingsfactoren allereerst in het oog.

Dat genetische factoren van invloed zijn op de vatbaarheid voor infectieziekten lijdt geen twijfel. Dit geldt echter ook voor de grote groep chronische ziekten, zoals astma, hart- en vaatziekten en psychiatrische beelden. Om het samenspel van genetische en omgevingsfactoren te benadrukken, worden deze aandoeningen vaak aangeduid met de term ‘multifactorieel’. Ook veel aangeboren afwijkingen zijn multifactorieel bepaald.

Allelen

Hoe vaak ziekten in een bevolking voorkomen, wordt enerzijds bepaald door de frequentie van voorkomen van omgevingsfactoren, anderzijds door de frequentie van voorkomen van ziektegerelateerde genetische factoren. De verschillende, alternatieve vormen van een gen noemen we allelen. We kunnen normale, neutrale allelen en ziektegerelateerde allelen onderscheiden. Bij sommige genen treedt alleen ziekte op als er bij de patiënt twee ziekte-allelen aan-wezig zijn, bij andere al als er naast een normaal allel één ziekte-allel is. In het eerste geval spreken we van recessieve erfelijkheid, in het tweede van dominante erfelijkheid. In beide gevallen gaat het om monogene ziekten. Bij multi-factoriële aandoeningen ver-onderstelt men ziekte-allelen op meerdere genen. Elk voor zich hebben die ziekte-allelen daar slechts een gering effect, maar gezamenlijk bepalen zij de vatbaarheid van het betreffende individu.

Als de aanwezigheid van ziekte-allelen een noodzakelijke voorwaarde is voor het ontstaan van een ziekte, hangt de frequentie van voorkomen van een ziekte in een bevolking dus ook af van de frequentie van de ziekte-allelen in die bevolking. Cystic fibrosis (CF) komt bijvoorbeeld in Nederland bij 1 op de 3600 levendgeborenen tot ontwikkeling, omdat de allelfrequentie van het CF-allel hier 1 op 60 is (ziektefrequentie = allelfrequentie x allelfrequentie). Omdat de CF-allel-frequentie in Oost-Azië 1 op 179 is, komt de ziekte in die bevolking slechts bij 1 op de 32.000 pasgeborenen voor. Fenylketonurie (PKU) komt in Nederland bij circa 1 op 16.000 levendgeborenen voor, omdat de PKU-allel-frequentie 1 op 126 is.

De allelfrequentie is dus een sleutelbegrip waarmee het optreden van ziekte in de bevolking begrijpelijk is te maken.

Verstorende factoren

Allelfrequenties kunnen in de loop der tijd veranderen. Weliswaar zijn er mechanismen die hun stabiliteit bevorderen, maar er zijn ook verstorende factoren die leiden tot een toe- of afname van de allelfrequentie.1 In het overzicht staan voorbeelden van factoren die leiden tot een toename of een afname van de frequentie van ziekte-allelen. Het effect van deze factoren zal per aandoening variëren. Sommige effecten, zoals een afname in allelfrequentie door prenatale diagnostiek bij dominante aandoeningen, kunnen groot zijn en snel totstandkomen. Andere effecten hebben meer tijd nodig.

Of een toename of afname in de frequentie van ziekte-allelen nuttig is, valt niet op voorhand te zeggen. Hetero-zygote dragers van het sikkelcelanemie-allel bijvoorbeeld, hebben niet alleen een verhoogde kans op het krijgen van een kind met sikkelcelanemie (als ook hun partner drager is), maar zij zijn ook beter bestand tegen malaria. Dergelijke mechanismen zouden ook van belang kunnen zijn bij andere infectieziekten. Het voordeel van een lagere frequentie van ziekte-allelen kan dus onder bepaalde omstandigheden een nadeel opleveren. Het is de vraag of we ooit met zekerheid zullen weten of bepaalde ziekte-allelen werkelijk ‘nergens goed voor zijn’. Voorlopig is terughoudendheid in moedwillig wijzigen van allelfrequenties op zijn plaats.

Langzaam

Het voorgaande maakt duidelijk dat niet alleen de kennis over de frequenties van ziekte-allelen van belang is, maar ook die over de richting waarin deze frequenties zich ontwikkelen. Over dat laatste weten we momenteel niets met zekerheid. We beschikken niet over ziekte-allelfrequentiegegevens van honderd of meer jaren geleden. Daarvoor zijn genetica en de mogelijkheden om allelfrequenties met behulp van DNA-onderzoek vast te stellen, van te recente datum. Bovendien is het niet alleen interessant om te weten hoe de huidige frequenties tot stand zijn gekomen, minstens zo belangrijk is het om te weten hoe zij zich in de toekomst gaan ontwikkelen.

Verschuivingen in allelfrequenties gaan in het algemeen langzaam. Dit betekent dat voor het volgen van trends een grote tijdsspanne tussen de waar-nemingen nodig is en dat de steekproeven waarop de waarnemingen worden gebaseerd, omvangrijk moeten zijn. Uiteraard is ook representativiteit een vereiste.

Lichaamsmateriaal

Ieder jaar wordt in Nederland een bestand van lichaamsmateriaal aangelegd dat representatief en omvangrijk is. We doelen hier op het bestand van hielprikkaartjes dat overblijft nadat de nodige bepalingen in het kader van de neonatale screening zijn verricht. Het gaat om circa 200.000 kaarten; de representativiteit is groot, aangezien de deelnamegraad meer dan 99,9 procent is. Deze kaartjes worden een jaar bewaard in het regionale screeningslaboratorium en vervolgens vier jaar bij het RIVM. Daarna worden zij vernietigd.

Ons voorstel is de hielprikkaartjes van één jaarcohort niet te vernietigen, maar geanonimiseerd voor de toekomst te bewaren, en dit met grote tussenpauzen te herhalen.2 We willen niet nu al met de huidige methoden en inzichten in dit materiaal allelfrequenties gaan bepalen, maar dit uitstellen tot ook van een tweede en eventueel derde cohort de kaartjes opzij zijn gezet. Door dit elke vijftig jaar te doen, wordt aan de eis van een grote tijdsspanne voldaan. De termijn is overigens arbitrair en kan desgewenst worden verkort tot bijvoorbeeld dertig  jaar (een generatietijd) of verlengd tot zestig of negentig jaar (twee, respectievelijk drie generaties).

De analyse van het materiaal stellen we uit in de veronderstelling dat de methoden van DNA-amplificatie en -analyse alleen maar zullen verbeteren, en omdat we nu nog niet kunnen voorzien welke analysen op dat moment in de toekomst het relevantst zijn. Daarbij speelt ook een rol dat medisch-technische mogelijkheden, bijvoorbeeld gentherapie, maar ook maatschappelijke ontwikkelingen moeilijk te voorspellen zijn.

Omdat de representativiteit van het materiaal cruciaal is, is er in ons plan geen plaats voor individuele toestemming door de ouders of door de kinderen zelf als zij daartoe eenmaal bekwaam zijn. In ruil daarvoor moet anonimiteit gegarandeerd zijn. Wel is het verstandig de herkomst van elk kaartje, bijvoorbeeld uit welk provincie het kaartje afkomstig is, vast te leggen. Immers, het gaat  om een geografisch gedefinieerde verzameling en als de administratieve grenzen worden gewijzigd, moet duidelijk zijn welke geografische onderdelen nog in de loop van de tijd zonder bezwaar met elkaar mogen worden vergeleken.

Juridische aspecten

Op de vraag of en, zo ja, onder welke voorwaarden, op anoniem lichaamsmateriaal zonder toestemming of de mogelijkheid van bezwaar van de betrokken persoon wetenschappelijk onderzoek mag worden verricht, zijn verschillende antwoorden mogelijk. Zonder afbreuk te willen doen aan de huidige juridische (on)mogelijkheden terzake, opperen wij hier een alternatief dat een mogelijke impasse kan doorbreken. Bij wet zou het parlement toestemming kunnen geven aan de minister van VWS om eens in de vijftig jaar een lichting geanonimiseerde hielprikkaarten aan te wijzen, uitsluitend ten behoeve van het bovenomschreven wetenschappelijke doel.

Zo nodig kan wettelijk worden vastgelegd dat de betreffende lichting wordt aangewezen door middel van een loting uit een aantal jaargangen en ten overstaan van een notaris. Bij wet of bij Algemene Maatregel van Bestuur kunnen nadere voorwaarden voor de opslag, gebruik, toegang en toezicht worden vastgelegd, waaronder, doch niet uitsluitend, verzegelde opslag van de lichting onder een notaris. Om recht te doen aan het beginsel van autonomie, zou de wet nog kunnen voorzien in een met waarborgen omklede procedure voor ‘gewetensbezwaarden’. Door middel van deze procedure zouden degenen die op religieuze, politieke of levensbeschouwelijke gronden onoverkomelijke bezwaren hebben tegen de (kans op) opslag van en toekomstig onderzoek op hun geanonimiseerde lichaamsmateriaal, als erkend gewetensbezwaarden van de wettelijke toestemming kunnen worden uitgezonderd.

prof. dr. P. ten Kate, emeritus hoogleraar klinische genetica, VUmc, Amsterdam

dr. J.G. Loeber, Laboratorium Infectieziektendiagnostiek en Screening, RIVM, Bilthoven

dr. P. de Knijf, hoogleraar populatiegenetica, LUMC, Leiden

mr. J.A. Bovenberg, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Correspondentieadres: Prof. dr. LP ten Kate, Afdeling Klinische Genetica en Antropogenetica, VUmc, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. E-mail:

lp.tenkate@vumc.nl

SAMENVATTING

- De verschillende, alternatieve vormen van een gen noemen we allelen.

- Het voorkomen van ziekten met een genetische component hangt samen met de frequentie van voor-komen van ziektegerelateerde allelen.

- Het is niet bekend of deze allel-frequenties in de bevolking toe- of afnemen.

- Om trends in allelfrequenties vast te stellen moet een bevolking over langere tijd (vele generaties) worden gevolgd.

- Voorgesteld wordt eens in de dertig tot negentig jaar het restmateriaal van een jaarcohort hielprikkaartjes geanonimiseerd opzij te zetten voor toekomstig onderzoek.

- Het parlement kan bij wet de minister van VWS hiervoor toestemming geven.

Referenties

1. Kate LP ten, Knijf P de. Populatiegenetica. In: Bijlsma EK, Pronk JC et al (red.). Leerboek medische genetica, zevende druk. Maarssen: Reed Elsevier, 2005.  2. Kate LP ten. De ondergrondse naar de toekomst. Afscheidscollege. VU Boekhandel/Uitgeverij,  Amsterdam 2005.