Modellen voor medicijnen mogelijk waardeloos

Vrijwel iedereen die geneesmiddelen probeert te ontwerpen, gebruikt modellen die wel eens ongeschikt zouden kunnen zijn. Dat concluderen onderzoekers van het Leiden/Amsterdam Center for Drug Research (Lacdr).

In het blad Science schrijven de wetenschappers over hun studie naar de kristalstructuur van een eiwit, de zogeheten adenosine A2A receptor. Dit eiwit is het aangrijpingspunt in het menselijk lichaam voor cafeïne èn een van de hoofdrolspelers bij de ziekte van Parkinson.

Het bepalen van de kristalstructuur van deze soort receptoren is de beste manier om te weten te komen hoe geneesmiddelen precies werken. 'Decennia lang is men dat overal op de wereld al aan het proberen', zegt Ad IJzerman, hoogleraar farmacochemie aan de Universiteit Leiden. 'Die verwoede pogingen zijn begrijpelijk, want deze klasse van eiwitten vormt hèt aangrijpingspunt voor bijna de helft van de geneesmiddelen die je in de apotheek kunt krijgen.'

De inspanningen leken echter onbegonnen werk. IJzerman: 'Vooral omdat deze eiwitten in de wand van de cel zitten. Ze bevinden zich daardoor in een vetachtige omgeving. Zelf zijn ze ook vettig en vetten kristalliseren nou eenmaal niet eenvoudig.'

Onderzoekers in La Jolla in de Verenigde Staten vonden een oplossing voor dit probleem. Door het receptoreiwit te koppelen aan een ander eiwit dat juist heel makkelijk kristalliseert, lukt het om toch minuscule kristallen te vormen van het fusieproduct.

Dat was voldoende om met geavanceerde apparatuur de code van de bouw van het eiwit te kraken. IJzerman: 'Deze receptoren vormen al jaren het hart van het onderzoek in de divisie farmacochemie van het Lacdr.'

De onderzoekers zeggen dat hun publicatie enorme implicaties zal hebben voor de farmaceutische industrie. 'De bindingsplaats voor geneesmiddelen ziet er op deze receptor heel anders uit dan op de twee andere receptoren waarvan we de kristalstructuur inmiddels kennen', zegt onderzoeker Rob Lane.

In de adenosine A2A receptor is een klein molecuul (ZM241385) meegekristalliseerd, een verbinding waarvan bekend was dat die grote affiniteit heeft met de receptor. Lane beschrijft dat molecuul als een soort supercafeïne. 'Het molecuul 'zit' echter heel anders in de receptor dan mocht worden verwacht op grond van de andere kristalstructuren. Vrijwel iedereen die geneesmiddelen probeert te ontwerpen, gebruikte tot nu toe dus modellen die wel eens onbruikbaar zouden kunnen blijken.'

ANP