Het feilen van een borstkankertest
Plaats een reactieGrootschalig klinisch gebruik van de MammaPrint niet aan de orde
De MammaPrint is een diagnostische test die zou moeten uitwijzen welke vrouwen met borstkanker baat hebben bij adjuvante chemotherapie. Het standaard inzetten van deze dure test bij alle borstkankerpatiënten is niet zinvol en werkt alleen maar kostenverhogend.
Bij de opening van een nieuw kantoor van het bedrijf Agendia in Amsterdam pleit één van de oprichters van het bedrijf, prof. dr. R. Bernards, ervoor dat alle patiënten bij wie borstkanker wordt geconstateerd zelf het initiatief nemen de diagnostische test MammaPrint te vragen. ‘We zijn in Nederland erg behoudend en het principe “better safe than sorry” geldt ook bij het geven van een chemokuur’, zegt Bernards.
De winnaar van de Spinozapremie in 2005 ontwikkelde de test samen met moleculair bioloog Van ’t Veer en patholoog Van de Vijver in 2002. Het Innovatieplatform riep de test in mei uit tot één van de meest baanbrekende zorginnovaties. Ook de Borstkankervereniging Nederland is positief over deze nieuwe test en dringt bij minister Klink aan op snelle landelijke invoering. Toch zijn er nog wel enkele kritische kanttekeningen te maken over het gebruik van de MammaPrint bij alle nieuwe borstkankerpatiënten.
Validatie
Bij de MammaPrint wordt de RNA-expressie van 70 genen bepaald uit vriesmateriaal van de primaire tumor. Op basis van de testuitslag wordt de patiënt in een laag- of hoogrisicogroep ingedeeld. Alleen de hoogrisicopatiënten hebben volgens de test baat bij adjuvante chemotherapie. De MammaPrint beoogt vooral het aantal patiënten dat chemotherapie moet krijgen, te verminderen. Aan de uiteindelijke selectie van deze 70 genen is een langdurig proces voorafgegaan. In 2002 beschreven Van ’t Veer c.s. in Nature het principe van de MammaPrint.1 Ze gebruikten een zogeheten testset van patiënten met borstkanker (allen jonger dan 50 jaar en N0) om de genen te selecteren die het best correleren met de prognose.
Daarna werd deze genenset gevalideerd in een kleine onafhankelijke groep. Kort hierna volgde een artikel in The New England Journal of Medicine van Van de Vijver c.s. waarin retrospectief de 70-genentest werd gevalideerd bij bijna 300 patiënten.2 Een deel van deze patiënten (n=61) is overigens ook gebruikt in de initiële serie van Van ’t Veer hetgeen kan leiden tot zogenaamde overfitting van de data. In beide artikelen blijkt de MammaPrint een betere voorspellende waarde te hebben voor ziektevrije en totale overleving dan de klassieke klinische risico-inschattingmethoden. Na een tweede retrospectieve validatie, die is uitgevoerd met 300 patiënten uit de EORTC TRANSBIG-trial is recentelijk (begin 2007), met de MINDACT-trial, de noodzakelijke prospectieve validatiestap gestart.3 4 Dit prospectieve onderzoek is noodzakelijk om de meerwaarde van deze test aan te tonen dan wel uit te sluiten.
6000 patiënten
In de MINDACT-trial (Microarray in Node-negative Disease May Avoid Chemotherapy) wordt het risicoprofiel van N0-patiënten met borstkanker zowel op basis van de traditionele klinisch-pathologische factoren (Adjuvant! Online) als via een MammaPrint bepaald. Indien beide uitslagen een hoogrisicoprofiel geven, krijgt de patiënt aanvullend systemische chemotherapie; bij patiënten met een laagrisicoprofiel blijft deze chemotherapie achterwege. De patiënten met ongelijke testuitslagen (Adjuvant! Online laag en MammaPrint hoog, dan wel Adjuvant! Online hoog, MammaPrint laag) worden gerandomiseerd waarbij de ene helft wordt behandeld op basis van de Adjuvant! Online-uitslag en de andere groep op basis van de MammaPrint-uitslag. Interessante vraag hierbij is in hoeverre patiënten die klinisch als ‘hoogrisico’ worden beschouwd maar met de MammaPrint als laagrisico worden aangemerkt de chemotherapie alsnog zullen afwijzen en vice versa.
In totaal zijn ruim 2000 patiënten nodig in deze randomisatiearm. Omdat uit eerdere studies is gebleken dat 65 procent van de patiënten met beide testen een gelijk risicoprofiel heeft, dienen maar liefst 6000 (!) patiënten te worden geïncludeerd in deze trial. Op dit moment, ruim een jaar na aanvang, zijn in Nederland ruim 170 patiënten geïncludeerd en in Europa in totaal ruim 400. Op basis van deze inclusiesnelheid, die nog wel wat zal toenemen omdat de studie in veel centra nog in de opstartfase verkeert, en van de wetenschap dat overlevingswinst bij mammacarcinoom pas vaak vijf tot tien jaar na het stellen van de diagnose duidelijk wordt, is de verwachting dat de resultaten van deze trial op zijn vroegst pas over tien jaar beschikbaar zijn. Verder is het een gemiste kans dat in deze trial niet ook andere (commerciële en niet-commerciële) genexpressieprofielen worden bepaald, zodat ook de meerwaarde van deze testen kan worden gevalideerd en vergeleken met de MammaPrint.5
Overigens betekent het feit dat 65 procent van de patiënten in beide testen eenzelfde risicoprofiel zal hebben, dat in deze groep de MammaPrint geen meerwaarde heeft en achteraf gezien dus onnodig was. Afhankelijk van de apriorikans dat een patiënt in deze 65 procent-categorie valt, is een MammaPrint dus meer of minder zinvol. Zo weten we dat bij 88 procent van de patiënten met een Bloom & Richardson graad-3-mammacarcinoom het 70-genenprofiel high risk zal zijn. Ook is bekend dat bij mammacarcinomen met een specifiek morfologisch en immunohistochemisch profiel, en bij de ER-, PR- en Her2/Neu-negatieve tumoren dit percentage verder oploopt naar ruim 98 procent.
De meerwaarde van de MammaPrint is in al deze gevallen dus uiterst beperkt. Verder bleek uit een studie waarin de 97 patiënten uit de initiële serie van Van ’t Veer werden gebruikt, dat de Nottingham Prognostic Index (NPI), die graad, lymfklierstatus en diameter van de tumor verdisconteert, even goede voorspellingen doet als de MammaPrint.6 Ten slotte liet een studie van postmenopauzale vrouwen zien dat de positieve voorspellende waarde van de testuitslag van de MammaPrint slechts 12 procent bedraagt.7 Deze gegevens duiden erop dat de MammaPrint wellicht zinvol is bij bepaalde subcategorieën van patiënten, maar dat brede invoering bij alle nieuwe pre- en postmenopauzale patiënten met borstkanker weinig zinvol is.
Geen afname
Een derde punt van zorg is de gewenste vermindering van het aantal patiënten dat wordt behandeld met chemotherapie na het verrichten van de MammaPrint. De RASTER-studie heeft laten zien dat niet minder, maar juist meer patiënten adjuvante chemotherapie krijgen bij gebruik van de MammaPrint.8 In de nieuwe landelijke NABON/CBO-richtlijn, die naar verwachting nog dit jaar zal worden ingevoerd, wordt de groep die in aanmerking komt voor aanvullende systeemtherapie inderdaad groter en onder die omstandigheden kan gebruik van de MammaPrint mogelijk leiden tot minder gebruik van chemotherapie. Of dit ook betekent dat de behandeling verbetert, staat echter geenszins vast. Bij patiënten die volgens de nieuwe richtlijn nu ook in aanmerking komen voor systemische adjuvante therapie zal alleen adjuvante hormonale therapie vaak een goede optie zijn daar adjuvante chemotherapie bij deze groep vaak slechts een beperkte meerwaarde heeft.
Verder is er nog een categorie vaak jonge patiënten die op voorhand al wenst/eist om aanvullend te worden behandeld met adjuvante chemotherapie. Deze groep, soms ook wel de ‘anticiperende spijtoptanten’ genoemd, wil geen enkel risico lopen op terugkeer van de ziekte waarbij zij dan ‘spijtgevoelens’ zouden kunnen krijgen van de aanvankelijke keuze om de chemotherapie achterwege te laten. Ook voor deze patiënten zal de uitslag van de MammaPrint geen invloed hebben op hun besluit.
Commercialisering
Ten slotte is de MammaPrint een goed voorbeeld van kennisvalorisatie. Het commercialiseren van een researchproduct, dat soms jaren kan duren, heeft een heel eigen dynamiek. FDA-approval, ISO-certificering, marktaandeel, omzet en winstmarges zijn hierbij belangrijke uitgangspunten. Deze wereld van de commercialisering staat soms op gespannen voet met het door hypothesen gedreven wetenschappelijke onderzoek. Het is opmerkelijk dat Van ’t Veer en Van de Vijver, twee van de grondleggers van de MammaPrint, in een artikel stellen dat zorgvuldigheid is geboden voordat deze test wordt ingevoerd: ‘The most important question remains whether the prognosis signature studied here will avoid unnecessary adjuvant systemic treatment without compromising overall patient survival. We expect that for optimum use of adjuvant systemic treatment, the prognosis signature should be integrated with current clinicopathological risk assessments.’8 Dit pleit uiteraard voor prospectieve validatie van de MammaPrint en het blijven zoeken naar andere profielen voor subcategorieën patiënten voor wie de MammaPrint geen meerwaarde oplevert.9
dr. V.T.H.B.M. Smit, Pathologie, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), Leiden
prof. dr. J.W.R. Nortier, Klinische Oncologie, LUMC, Leiden
prof. dr. C.J.H. van de Velde, Oncologische Chirurgie, LUMC, Leiden
Correspondentieadres:
; c.c.:
Geen belangenverstrengeling gemeld.
Link:
Referenties
1. Van ‘t Veer L, Dai H, Van de Vijver MJ, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002; 415 (6871): 530-6.
2. Van de Vijver MJ, He YD, Van ‘t Veer L, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med. 2002; 347 (25): 1999-2009.
3. Buyse M, Loi S , Van ‘t Veer L et al. Validation and Clinical Utility of a 70-Gene Prognostic Signature for Women With Node-Negative Breast Cancer. Journal of the National Cancer Institute, 2006; 98 (17): 1183-92.
4. Fatima Cardoso F, Van ‘t Veer L, Rutgers E et al. Clinical application of the 70-gene profile: the MINDACT-trial. Journal of Clinical Oncology. 2008; 26: 729-35.
5. Klijn JGM, de Vries EGE. De waarde van genexpressieprofielen vastgesteld met microarrays voor het individualiseren van adjuvante therapie bij patiënten na chirurgische behandeling wegens mammacarcinoom. NTvG 2005; 149: 618-22.
6. Edén P, Ritz C, Rose C et al. ‘Good Old’ clinical markers have similar power in breast cancer prognosis as microarray gene expression profilers. Eur J Cancer. 2004; 40: 1837-41.
7. Wittner BS, Sgroi DC, Ryan PD et al. Analysis of the MammaPrint Breast Cancer Assay in a Predominantly Postmenopausal Cohort. Clin Cancer Res 2008 May 15; 14 (10): 2988-93.
8. Bueno-de-Mesquita J, Van Harten W, Retel V, et al. Use of 70-gene signature to predict prognosis of patients with node-negative breast cancer: a prospective community-based feasibility study (RASTER). The Lancet Oncology, 8: 1079-87.
9. Ross JS, Hatzis C, Symmans WF, et al. Commercialized multigene predictors of clinical outcome for breast cancer. Oncologist. 2008; 13: 477-93.
- Er zijn nog geen reacties