Gerust groeien

Alleen kinderarts-endocrinoloog kiest medicatie

Afzonderlijke leden van de Adviesgroep Groeihormoon hebben in de afgelopen jaren door hen geïnitieerd en uitgevoerd wetenschappelijk onderzoek verricht dat mede is gefinancierd met subsidies van Ferring Pharmaceuticals, Lilly, Novo Nordisk  en Pfizer.

Sommige kinderen zijn gebaat bij een groeihormoon­behandeling. Alleen de kinderarts-endocrinoloog is dan gemachtigd om medicatie voor te schrijven. Veiligheid en effectiviteit staan daarbij voorop. En dus is de tijd nog niet rijp voor biosimilar groeihormoonpreparaten, aldus de Adviesgroep Groeihormoon van de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde.

Natuurlijk groeihormoon (GH) stimu­leert de groei van de cellen in het lichaam. Het wordt door de hypofyse geproduceerd en in het bloed uitgescheiden en speelt een sleutelrol bij de groei van kinderen. Groeihormoon stimuleert de groeischijven zowel direct als via andere groeifactoren, zoals insulin-like growth factor I (IGF-I) dat in de lever wordt geproduceerd en ook in het bloed circuleert. Vrijwel alle cellen in het lichaam hebben receptoren voor GH en IGF-I.

Daar groeihormoon mechanismen in gang zet om zo nodig de eigen werking te verminderen, is er onder normale omstandigheden een goede balans tussen stimulatie en remming van de celgroei. Bovendien heeft GH in min of meerdere mate invloed op de meeste andere hormonen in het lichaam. Andersom hebben andere hormonen en allerlei stoffen invloed op de spiegels en werking van GH en IGF-I. Het totale systeem is ingenieus, maar tegelijkertijd kwetsbaar voor ontsporing. Hogere GH-spiegels leiden bijvoorbeeld tot lagere insulinegevoeligheid en daardoor tot een verhoogd risico op diabetes type 2.1 2

In het laboratorium hebben GH en vooral IGF-I een stimulerende werking op de groei van tumoren.3-5 Daarnaast wijst onderzoek bij patiënten met chronisch verhoogde GH-spiegels (acromegalie) ten gevolge van de overproductie van groeihormoon uit dat bij hen het risico op tumoren twee- tot driemaal is verhoogd.6 7 Recente meta-analyses laten zien dat mensen met de hoogste IGF-I-spiegels een verhoogd risico hebben op colorectale tumoren.8-12

Diabetes

GH is een anabool hormoon dat de werking van insuline vermindert. Het is daarom essen­tieel dat de veiligheid van de behandeling met een recombinant groeihormoonpreparaat (zie kader op blz. 322) zowel op de middellange (4 tot 5 jaar) als de lange termijn wordt onderzocht. Dergelijk onderzoek moet plaatsvinden binnen state-of-the-art-studies en onder leiding van senior kinderarts-endocrinologen met onderzoekservaring. Dit is nodig omdat GH binnen de kinderendocrinologie vaak wordt toegepast om de groei te stimuleren van een zich nog ontwikkelend gezond individu.

Zonder gedetailleerde studiegegevens over de effecten van een recombinant groeihormoonpreparaat op groei, lichaamsproporties, insulinegevoeligheid, vetspiegels, bloeddruk, lichaams­samenstelling (door middel van een DEXA-scan ofwel botdichtheidsmeting) en nauwkeurige geregistreerde bijwerkingen, is niet te concluderen dat er geen verhoogd risico bestaat op (bepaalde) maligniteiten, de ontwikkeling van diabetes type 2 of afwijkende immuniteit. Ook na registratie van een groeihormoonpreparaat moet de veiligheid op zeer lange termijn nog worden gevolgd met post-marketing registratie­databases.

Kritisch

In de afgelopen twintig jaar zijn veel gedetailleerde langetermijnstudies verricht met referentie recombinant groeihormoonpreparaten, zowel voor als na de registratie voor verschillende indicatiegebieden. De resultaten zijn uitgebreid besproken tijdens congressen en gepubliceerd in high-ranking, peer-reviewed tijdschriften. De beroepsgroep heeft alle kansen gekregen om de studies op hun wetenschappelijke waarde te toetsen. Daardoor is veel kennis en ervaring opgedaan en zijn kinderarts-endocrinologen overtuigd van de effectiviteit en de veiligheid op middellange termijn van referentiepreparaten.

Dat ligt anders als het gaat om de werkzaamheid en veiligheid van biosimilar groeihormoon. Op dit moment zijn er namelijk nog geen publicaties in peer-reviewed tijdschriften over resultaten daarvan bij kinderen en op een termijn van tenminste vier tot vijf jaar. Omdat er zich in het productieproces kleine veranderingen in de structuur en de werking van een biosimilar groeihormoon kunnen voordoen, is niet uit te sluiten dat er tijdens langduriger behandeling verschillen kunnen optreden in de effectiviteit en/of de veiligheid ten opzichte van de referentie groeihormoonpreparaten. Ook zijn er nog geen effecten bekend van biosimilar groeihormoon op de insulinegevoeligheid, vetspiegels, bloeddruk en lichaamssamenstelling.

Registratie

De Europese wetgeving kent sinds 2004 de mogelijkheid van vereenvoudigde toelating van biosimilars (Richtlijn 2004/27/EG, art 10.4). De overweging hiervoor komt voort uit de aanname dat er van de referentie groeihormoonpreparaten langetermijnresultaten beschikbaar zijn over effectiviteit en veiligheid. Volgens de EMEA hoeven die niet te worden gereproduceerd in geval van een biosimilarpreparaat, mits kan worden aangetoond dat het biosimilarpreparaat bio-equivalent is en dat er geen beduidende verschillen bestaan in effectiviteit en veiligheid in vergelijking met de referentiepreparaten.13

Bij recentelijk geregistreerde biosimilar groeihormoonpreparaten verleende de EMEA een registratie op basis van een slechts negen tot twaalf maanden durende studie bij groeihormoondeficiënte kinderen. Uitgangspunt hierbij was dat dit de meest sensitieve groep is om zowel de effectiviteit als de veiligheid bij te testen. Bovendien verleende de EMEA goedkeuring voor alle bestaande groeihormoonindicaties, zonder dat de werkzaamheid en de veiligheid van biosimilar groeihormoon voor die verschillende ziektebeelden waren getoetst. Dit deed de EMEA ondanks dat ze zelf stelt dat ‘indien de referentiepreparaten gebruikt worden voor verschillende ziekten, de effectiviteit en veiligheid van het biosimilar preparaat ook getoetst zouden moeten worden voor de verschillende ziekten.’14 Daarnaast is onbekend of bij het geven van hogere doseringen van biosimilar groeihormoon, zoals aan kinderen met een te kleine lengte na een SGA-geboorte (small for gestational age), aan kinderen met chronisch nierfalen of aan meisjes met het Turnersyndroom, de behandeling even veilig en effectief is.

Creutzfeldt-Jakob

Bij referentie groeihormoonpreparaten kunnen, zelfs na lange tijd, al dan niet zeldzame bijwerkingen optreden. Om die reden bestaan hiervoor al jaren langetermijnsurveillanceprogramma’s.15 16 Om eventuele bijwerkingen te kunnen relateren aan een bepaald product, is het van belang kinderen niet te laten overstappen van het ene groeihormoonpreparaat naar een ander.17 18 In ons omringende landen, zoals Frankrijk, Zweden en Noorwegen, is in de wet vastgelegd dat er geen substitutie van biologische medicatie mag plaatsvinden. De Adviesgroep Groeihormoon van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is van mening dat kinderen die worden behandeld met een referentie groeihormoonpreparaat, nooit mogen worden overgezet op een biosimilar groeihormoonpreparaat.

In het verleden is de beroepsgroep geconfronteerd met het na jaren optreden van onvoorziene bijwerkingen van een groeihormoonbehandeling (ziekte van Creutzfeldt-Jakob). Kinderarts-endocrinologen zijn zich zodoende zeer bewust van mogelijke toekomstige risico’s voor de patiënt. Bij beslissingen rond het voorschrijven is dan ook een zeer belangrijke rol weggelegd voor betrouwbare langetermijnresultaten over de effectiviteit en veiligheid van een groeihormoonproduct. Dit vloeit voort uit de verantwoordelijkheid van de arts voor de behandeling van zijn patiënten: in dit geval kinderen die nog volledig in ontwikkeling zijn.14 19-21 Op dit moment zijn in Nederland referentie groeihormoonpreparaten beschikbaar waarbij de zekerheid over de veiligheid op de lange termijn groter is dan bij biosimilar groeihormoonpreparaten.

Verantwoording

In Nederland zijn kinderarts-endocrinologen als enigen gemachtigd om groeihormoonpreparaten voor te schrijven voor de behandeling van kinderen. De medisch specialisten van de Adviesgroep Groeihormoon zijn verantwoordeljik voor de gevolgen van de behandeling, zowel op de korte als de lange termijn. Ze zijn dan ook verantwoording verschuldigd aan kinderen en hun ouders.

Volgens de Adviesgroep zijn kinderarts-endocrinologen de enigen die dienen te bepalen welk groeihormoonpreparaat de hoogste mate van zekerheid biedt ten aanzien van effectiviteit en veiligheid voor verschillende indicatiegebieden bij kinderen – dus niet alleen voor kinderen met een groeihormoondeficiëntie – en voor verschillende doseringen. Die mate van zekerheid is op dit moment niet aanwezig voor de biosimilar groeihormoonpreparaten.

Ook is de Adviesgroep Groeihormoon van mening dat zonder de toestemming van de kinderarts-endocrinoloog geen ander groei­hormoonpreparaat (referentie of biosimilar groeihormoonpreparaat) mag worden geleverd dan hij voorschrijft. Kinderen die al worden behandeld met een referentie groeihormoonpreparaat, mogen dus nooit worden overgezet op een biosimilar groeihormoon­preparaat. 

dr. C. Noordam, voorzitter, namens de Adviesgroep Groeihormoon van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Correspondentieadres:

C.Noordam@cukz.umcn.nl

; c.c.:

redactie@medischcontact.nl

Beeld: Corbis

Noten

1. Crommelin D et al. Pharmaceutical evaluation of biosimilars: important differences from generic low-molecular weight pharmaceuticals. EJHPS 2005; 11: 11-7.

2. Declerck P. Ensuring patient safety in the era of biosimilars. Scripnews 2007; 3252: 6-7.

3. Giezen T, Mantel-Teeuwisse A, Straus S, et al. Safety-related regulatory actions for biologicals approved in the United States and the European Union. JAMA 2008; 300: 1887-96.

PDF van dit artikel

MC-artikel:

Goed gekopieerd: biosimilars even effectief en veilig als dure biologicals.

A.A.M. Franken, A.A.M. en Frits Lekkerkerker. MC 49 - 5 december 2008

Website:

Stichting Kind en Groei

Referenties

1. Cutfield WS, Wilton P, Bennmarker H et al. Incidence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in children and adolescents receiving growth-hormone treatment. The Lancet 2000; 355: 610-3.

2. Sandhu M. Insulin-like growth factor-I and risk of type 2 diabetes and coronary heart disease: molecular epidemiology. Endocr Dev 2005; 9: 44-54.

3. Khandwala HM, McCutcheon IE, Flyvbjerg A, Friend KE. The effects of insulin-like growth factors on tumorigenesis and neoplastic growth. Endocr Rev 2000; 21: 215-44.

4. Wu Y, Yakar S, Zhao L et al. Circulating insulin-like growth factor-I levels regulate colon cancer growth and metastasis. Cancer Res 2002; 62: 1030-5.

5. Jenkins PJ, Mukherjee A, Shalet SM: Does growth hormone cause cancer? Clin Endocrinol 2006; 64: 115-21.

6. Renehan AG, O’Connell J, O’Halloran D et al. Acromegaly and colorectal cancer: a comprehensive review of epidemiology, biological mechanisms, and clinical implications. Horm Metab Res 2003; 35: 712-25.

7. Ayuk J, Sheppard M. Does acromegaly enhance mortality? Rev Endocr Metab Disord 2008; 9 (1) :33-9.

8. Ma J, Pollak MN, Giovannucci E et al. Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3. J Nat Cancer Inst 1999; 91: 620-5.

9. Giovannucci E, Pollak MN, Platz EA et al. A prospective study of plasma insulin-like growth factor-I and binding protein-3 and risk of colorectal neoplasia in women. Cancer epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9: 345-9.

10. Palmqvist R, Hallmans G, Rinaldi S et al. Plasma insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor binding protein-3, and risk of colorectal cancer: a prospective study in Northern Sweden. Gut 2002; 50: 642-6.

11. Pollak MN, Schernhammer ES, Hankinson SE. Insulin-like growth factors and neoplasia. Nat Rev Cancer 2004; 4: 505-18.

12. Donovan EA, Kummar S. Role of insulin-like growth factor-IR system in colorectal carcinogenesis. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2008; 66: 91-8.

13. European Medicines Agency (EMEA). CHMP/437/04: Guideline on similar biological medicinal products. 2005

14. European Medicines Agency (EMEA). Questions and Answers on biosimilar medicines. June 22 2007.

15. Swerdlow AJ, Higgins CD, Adlard P, Preece MA. Risk of cancer in patients treated with human pituitary growth hormone in the UK, 1959-1985: a cohort study. The Lancet 2002; 360: 273-7.

16. Darendeliler F. Headache, idiopathic intracranial hypertension and slipped capital femoral epiphysis during growth hormone treatment: a safety update from the KIGS database. Horm Res 2007; 68: S41-7.

17. KNMP/WINAp. Handleiding Geneesmiddelsubstitutie. 2006; september: 13-4.

18. Schoonderbeek C, Lisman J. Biologicals nooit vervangen. PW; oktober 2007; 21.

19. Ranke MB. New preparations comprising recombinant human growth hormone: deliberations on the issue of biosimilars. Horm Res 2008; 69: 22-8.

20. Franken A, Lekkerkerker F. Goed gekopieerd. Medisch Contact 2008; 49: 2061-3.

21. Pavlovic M, Girardin E, Kapetanovic L, Ho K, Trouvin JH. Similar biological medicinal products containing recombinant human growth hormone: European Regulation. Horm Res 2008; 69: 14-21.