De autoriteit van het toeval

De geschiedenis van de randomized controlled trial

De behandeling van longtuberculose met streptomycine’. Een gewone titel voor een gewoon onderzoek. Althans, zo lijkt het. In werkelijkheid gaat achter de weinig opzienbarende kop een welhaast revolutionaire studie schuil. Op zaterdag 30 oktober 1948 publiceerde British Medical Journal onder die titel het eerste verslag van een gerandomiseerd en gecontroleerd experiment, ofwel randomised controlled trial (RCT). De introductie van de RCT kan met recht een reuzensprong voor de geneeskunde worden genoemd. In één klap kwam er een einde aan duizenden jaren van geneeskunde die was gebaseerd op niet veel meer dan gevalsbeschrijvingen.
Het onderzoek naar de werkzaamheid van het antibioticum streptomycine bij longtuberculose was een initiatief van de Britse Medical Research Council. Het plan voor de studie ontstond in 1946, twee jaar na de ontdekking van streptomycine. Uit experimenten in vitro en bij dierproeven was al gebleken dat het antibioticum werkzaam was tegen de tuberkelbacil. Vanwege het grillige, natuurlijke beloop van tuberculose bleken eerdere medicijnstudies bij deze ziekte bijzonder onbetrouwbaar te zijn. Verder was in Groot-Brittannië de beschikbare voorraad streptomycine klein. De voorraad die er was, ging met voorrang naar patiënten met miliaire tuberculose en met meningitis tuberculosa. De hoeveelheid die overbleef, was bij lange na niet toereikend om andere tuberculosepatiënten te behandelen. De initiatoren van het streptomycine-onderzoek vonden daarom ‘dat het onethisch zou zijn niet van de gelegenheid gebruik te maken om een strikt gecontroleerd onderzoek op te zetten dat snel en effectief de waarde van de behandeling zou vaststellen’.

Opzienbarend

De selectie van proefpersonen voor de studie was dan ook streng. Alleen patiënten in de leeftijd van 15 tot 25 jaar met acute, progressieve, bilaterale longtuberculose zonder eerdere ziektegeschiedenis en zonder behandelalternatieven kwamen voor het streptomycine-onderzoek in aanmerking. In totaal namen zes ziekenhuizen in Engeland, Wales en Schotland eraan deel. In september 1947 hadden ze 109 patiënten aangeleverd.

Tot dan toe was het een weliswaar goed doordacht, maar nog niet echt opzienbarend experiment. Zulke onderzoeken hadden al vaker plaatsgevonden. De echte vernieuwing kwam met de verdeling van de patiënten over de onderzoeksgroep en de controlegroep. Onderzoeksleider professor Bradford Hill zorgde met behulp van een statistische rekenwijze voor een volledig willekeurige verdeling over de twee groepen. Daarmee deed voor het eerst ‘randomisatie’ haar intrede in medisch-wetenschappelijk onderzoek. Tot dan toe werden onderzoeksresultaten nogal eens vertekend doordat behandelaars wisten welke proefpersoon welke behandeling kreeg. Door de systematische toepassing van het toeval werd voorkomen dat de ‘beste’ patiënten de beste behandeling kregen en nam de betrouwbaarheid van medisch onderzoek enorm toe.

Het streptomycine-experiment was een enorm succes. Van de proefpersonen kregen er 55 streptomycine én bedrust, en 52 alleen bedrust. Twee geselecteerde patiënten overleden voor aanvang van de trial. Na zes maanden trad bij 51 procent van de patiënten in de streptomycinegroep een aanzienlijke verbetering in de gezondheid op. In de controlegroep ging slechts 8 procent vooruit. Bovendien stierven in de streptomycinegroep 4 proefpersonen, tegen 14 in de controlegroep.

Dispuut

Natuurlijk kwam het gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoek niet uit de lucht vallen. Bijna drie eeuwen voor de publicatie van de streptomycine-trial werd de eerste aanzet gedaan voor het gebruik van toeval in medisch onderzoek. In de zeventiende eeuw was er een dispuut tussen de Vlaamse arts Jean Baptiste van Helmont en de volgers van Galenus. De status van de Griekse geneesheer Galenus (die leefde van 129 tot 199 na Christus) was in de zeventiende eeuw nog bijna onaangetast. Galenus was auteur van vele medische werken over uiteenlopende onderwerpen als ontleedkunde en het gebruik van geneesmiddelen en bloedzuigers. Nog in Van Helmonts tijd gebruikten de aanhangers van Galenus te pas en te onpas de aderlating om patiënten te genezen. Van Helmont was echter geheel niet overtuigd van de werkzaamheid van de methode. In 1662 stelde hij een - in retrospectief - revolutionair experiment voor om duidelijkheid te verschaffen. In Oriatrike, or physick refined schreef Van Helmont: ‘Laat ons 200 of 500 arme mensen nemen met koorts of met pleuritis. Laten we de groep in tweeën delen en laat het lot bepalen welk deel aan mij toevalt en welk deel aan jullie. Ik zal ze genezen zonder aderlating of ontlediging, in tegenstelling tot jullie. We zullen zien hoeveel begrafenissen ieder van ons zal hebben. En laat de beloning van de weddenschap 300 florijnen zijn, door beide zijden te deponeren.’

Helaas voor de medische wetenschappen werd de uitdaging niet opgepakt. Het experiment van Van Helmont werd niet uitgevoerd en het aderlaten bleef nog twee eeuwen een standaardbehandeling voor tal van kwalen. (En is opvallend genoeg onlangs volledig gerehabiliteerd als therapie bij hemochromatose).

Nog voordat medici aan randomisatie van de onderzoeksgroepen toe waren, was hun al duidelijk dat de twee patiëntengroepen in een vergelijkend onderzoek naar behandelwijzen zo veel mogelijk identiek moesten zijn. Mocht een van de twee groepen er aanzienlijk slechter aan toe zijn dat de andere, dan zou de uitslag van het experiment immers bij voorbaat waardeloos zijn. Er is (spaarzaam) bewijs dat dit principe vele eeuwen geleden al ingang heeft gevonden. Zo is bekend dat de Franse chirurg Ambroise Paré al in 1545 het effect van fijngesneden uien als wondbehandeling bij gewonden op het slagveld onderzocht en daarbij een deel van de wond met uien bedekte en een ander deel niet. De uien bleken effectiever te zijn dan andere behandelwijzen. En in 1753 selecteerde de Schotse scheepsarts James Lind twaalf zeelieden met scheurbuik wier toestand zoveel mogelijk gelijk was. Hij onderzocht zes verschillende behandelwijzen. De twee zeelieden die citrusvruchten kregen voorgeschreven, genazen sneller dan de anderen.

Lot

Pas in de negentiende eeuw werd het lot stelselmatig ingezet om gelijke patiëntengroepen te krijgen. In zijn dissertatie beschreef legerarts Alexander Hamilton een experiment dat hij in 1809 tijdens de tweede inval van Napoleons legers in Portugal samen met twee andere artsen uitvoerde. Om het effect van - alweer - aderlating te testen, werden gewonde soldaten bij binnenkomst om de beurt aan een van de drie artsen toegewezen. In totaal namen 366 soldaten deel. ‘De zieken werden onbevooroordeeld ontvangen en kregen zoveel als mogelijk de zelfde zorg en aandacht’, aldus Hamilton in zijn proefschrift. Hoewel er geen sluitend bewijs bestaat dat het experiment daadwerkelijk plaatsvond, zijn de theoretische uitgangspunten hoogst modern te noemen.

Het principe om proefpersonen om en om aan de onderzoeksgroep of aan de controlegroep toe te wijzen, vond in de tweede helft van de negentiende eeuw langzaam ingang. In 1861 voerde de Oostenrijker Ignasz Semmelweis (die later vooral bekend werd als degene die bedacht dat handenwassen door artsen het aantal sterfgevallen in het ziekenhuis zou verminderen) in een Weens ziekenhuis een onderzoek uit naar de verschillen tussen de kwaliteit van zorg van vroedvrouwen en die van artsen. Als gevolg van een keizerlijk decreet was het van toeval afhankelijk of zwangere vrouwen bij een vroedvrouw terechtkwamen of bij een arts. Het ziekenhuis kende twee kraamafdelingen: een met vroedvrouwen, een met artsen. De eerste kliniek ontving patiënten van maandag 16.00 uur tot dinsdag 16.00 uur. De daaropvolgende vierentwintig uur gingen de aanstaande moeders naar de tweede kliniek, enzovoorts. Semmelweis stelde vast dat het sterftecijfer onder moeders in de kliniek met artsen drie keer hoger lag dan in die met vroedvrouwen.

De volgende belangrijke stap op weg naar een echte RCT werd pas gezet tussen 1911 en 1914. De Duitse arts Adolf Bingel rekruteerde in die periode 937 difteriepatiënten die om en om werden toegewezen aan een therapiegroep (die het difterie-antitoxine kreeg) en een controlegroep (die als placebo paardenserum kreeg). Nieuw was dat noch de patiënten, noch hun artsen wisten wie welk middel kreeg. Het experiment van Bingel introduceerde daarmee de ‘dubbelblinde’ methodiek in het medisch-wetenschappelijke onderzoek.

Betrouwbaar inzicht

Uiteindelijk bleken de inspanningen van een niet-medicus cruciaal te zijn voor de ontwikkeling van het ultieme RCT. De geneticus, statisticus en latere ‘Sir’ Ronald Aylmer Fisher (1890-1962) werkte in de jaren twintig van de vorige eeuw voor het Britse instituut voor landbouwkundige experimenten Rothamsted. Fisher werkte daar aan een methode om preciezere veldexperimenten uit te voeren en tegelijkertijd een betrouwbaar inzicht te krijgen in de foutmarge die onherroepelijk in de uitkomsten verborgen zat. In 1926 publiceerde hij hierover het artikel ‘The arrangement of field statistics’ in een landbouwtijdschrift en daarin introduceerde hij het concept van de randomisatie. Door het toeval te laten bepalen welk stukje land welke behandeling kreeg, werd de foutmarge voor alle onderzoeksuitkomsten gelijk en daardoor geneutraliseerd.

Uiteindelijk duurde het dus nog ongeveer twintig jaar totdat Fishers principe doordrong in het geneeskundig onderzoek. Maar zelfs toen British Medical Journal in 1948 het succesvolle streptomycine-onderzoek publiceerde, was de strijd voor de RCT nog niet helemaal gestreden. In de eerste jaren na de introductie van de RCT waren veel medici niet enthousiast over het gebruik van statistische methoden in hun vak. Critici verwezen naar het streptomycine-onderzoek. Dat had bij een groep patiënten aangetoond dat het antibioticum werkzaam was tegen tuberculose. Het had echter weinig nut bij de individuele patiënt. Alleen nauwkeurige observatie door een kundig arts kon uitwijzen of een tuberculosepatiënt werkelijk iets aan het middel had of niet. De tegensputterende artsen voerden echter een achterhoedegevecht. Tegen de bewijskracht van het gerandomiseerde onderzoek waren zij uiteindelijk niet opgewassen. Inmiddels geldt de RCT al jaren als de gouden standaard voor medisch-wetenschappelijke bewijsvoering. In bewijskracht doet de methode alleen onder voor de overtreffende trap van de RCT: de systematische review van een verzameling RCT’s. <<

Referenties

l Doll R.

Controlled trials: the 1948 watershed

. BMJ 1998; 317: 1217-20.

l 

Controlled trials from history

, The Royal College of Physicians of Edinburgh 

l Fisher RA.

The Arrangement of Field Experiments

. Journal of the Ministry of Agriculture of Great Britain 1926; 33:

503-13.