RAS-blokkade brengt kankeronderzoek verder

Amerikaanse onderzoekers hebben een weg gevonden om de activiteit van het RAS-eiwit te belemmeren. Een belangrijke stap vooruit, want dat eiwit is – in gemuteerde vorm – het ‘meesterbrein’ achter het ontstaan van tal van kankersoorten en leek tot nu toe ongevoelig voor welke medicatie dan ook.

RAS-eiwitten fungeren als moleculaire schakelaars die intracellulaire signaalketens controleren. Een prikkel van buiten de cel wordt naar binnen vertaald in een signaal, dat vervolgens via RAS wordt doorgegeven naar de kern. Hier wordt het DNA afgelezen en vertaald in eiwit of verdubbeld. Het gevolg is vermenigvuldiging en groei van cellen. Maar als er in die signalering een foutje optreedt, kan ongecontroleerde groei en dus een maligniteit het gevolg zijn.

Een dergelijke fout kan zich voordoen in het gen (ook RAS genaamd) dat codeert voor een RAS-proteïne. Eén van die eiwitten, K-RAS, blijkt gemuteerd in 30 percent van alle menselijke tumoren. Om precies te zijn in 90 procent van alle pancreaskankers, 40 procent van alle darmkankers en 20 procent van alle niet-kleincellige longkankers. Kankersoorten met een RAS-mutatie gelden over het algemeen als agressief en reageren slecht op de standaard behandelingen.

Uiteraard zijn het gemuteerde gen en het bijbehorende eiwit al lang in beeld als doelwit voor medicatie, maar de afgelopen dertig jaar bleek de zoektocht naar geneesmiddelen vruchteloos.

RAS, zo zeiden sommige onderzoekers, is ‘undruggable’. Maar het onderzoeksteam van Kevan Shokat, verbonden aan het Howard Hughes Medical Institute van de Universiteit van Californië, slaagde erin een achilleshiel te vinden. Nature zette hun onderzoek vorige week online.

Meesterbrein
Het team ging uit van het gegeven dat bij een deel van de mutaties in het RAS-eiwit het aminozuur glycine wordt vervangen door cysteïne, een variant die vooral wordt gezien bij longkanker. Cysteïne heeft chemische eigenschappen waarvan de onderzoekers dankbaar gebruikmaakten bij de zoektocht naar moleculaire verbindingen die aan dat aminozuur kunnen binden en het eiwit aldus inactief kunnen maken. Ze testten de door hen ontworpen moleculen in vitro uit op menselijke longkankercellen. Die legden vervolgens het loodje. De werking van het normale, niet-gemuteerde eiwit werd niet verstoord.

Twee kankeronderzoekers, Gideon Bollag en Chao Zhang, noemen RAS  in Nature ‘zowel een vriend als een vijand’. ‘De niet-gemuteerde vorm is het hart van celsignalering, maar de gemuteerde versies zijn het meesterbrein achter maligniteiten.’ Ze vinden dat de groep van Shokat de tot nu toe meest beloftevolle manier heeft ontdekt om een medicijn tegen deze ‘meesterbreinen’ te vinden. Hoogstnoodzakelijk, menen ze, want  ‘de oorlog tegen kanker is niet te winnen zonder de activiteit van RAS te remmen’.

Toch temperen Bollag en Zhang hun verwachtingen enigszins. In de eerste plaats zijn de proto-medicijnen van Shokat niet geschikt als ‘echte’ geneesmiddelen, zeggen ze. Ze blijken de RAS-signalering namelijk niet compleet te blokkeren. Het is niet duidelijk of dit een inherent probleem is, of dat de meest optimaal werkende moleculen nog niet zijn gevonden. Verder zeggen ze dat stoffen die stevig binden aan cysteïne vaak toxische eigenschappen hebben, en dus is het de vraag hoe de balans zal uitvallen  tussen effectiviteit en bijwerkingen. 
Shokat is inmiddels een bedrijf begonnen.

Henk Maassen

Nature 2013, doi:10.1038/nature12796 en 10.10378/nature12835

Lees ook:

• RAS-blokkade brengt kankeronderzoek verder
• Kankeronderzoek staat voor tweesprong
• Medisch Contact special Kanker, nr. 35 - 27 augustus 2009