Gevorderde borstkanker langdurig in regressie met T-celtherapie

Een vrouw met uitgezaaide borstkanker is al twee jaar ziektevrij na T-cel-immunotherapie. Hierover schrijven Nikolaos Zacharakis e.a. in Nature Medicine. T-cel-immunotherapie zou in theorie bij meerdere tumortypes een waardevolle uitbreiding van het therapeutisch arsenaal kunnen vormen, naast de steeds vaker toegepaste checkpointremmers.

In het artikel gaat het om een 49-jarige vrouw met gemetastaseerde ER+HER-borstkanker, die niet meer reageerde op verschillende endocriene en chemotherapeutische behandelingen. Zij nam deel aan een klinische trial (een fase-2-studie) waarbij patiënten met verschillende types uitgezaaide kanker behandeld worden met tumor infiltrerende lymfocyten (TIL). Uit de tumoren van een patiënt worden deze TILs gehaald en opgekweekt. Een selectie daarvan is bij de vrouw geïnjecteerd, samen met pembrolizumab (een PD-1-remmer). Na zes weken was de tumorlast gehalveerd, en bij de laatste controle (22 maanden na de injectie) waren er op scans geen afwijkingen meer zichtbaar. De onderzoekers vonden in het weefsel dat voorafgaand aan de injectie was afgenomen weinig expressie van PD-L1, de ligand van PD-1. Daarom denken zij dat het klinisch effect niet veroorzaakt kan zijn door alleen deze checkpointremmer.

N=1

Ton Schumacher, immunoloog bij het Antoni van Leeuwenhoek, vindt de studie interessant, maar ‘het blijft een n=1-studie. Ik vraag me sterk af of dit te extrapoleren valt naar een grotere fractie van de patiënten met borstkanker.’ Wat vooral nieuw is aan de aanpak die in deze studie is gebruikt, is de selectie van TILs, legt Schumacher uit: ‘Er zijn al veel studies gedaan naar hoe we de menselijke afweer tegen tumoren kunnen versterken. Tot enige jaren terug was daarbij vooral het doel om T-celreactiviteit te versterken tegen lichaamseigen eiwitten die in tumoren verhoogd tot expressie kwamen, zoals HER2. Het nadeel daarvan is dat de T-celreactie tegen dit soort lichaamseigen eiwitten niet zo sterk is. We weten nu dat T-cellen bij kankerpatiënten zich vooral richten op lichaamsvreemde, gemuteerde eiwitten die ontstaan als gevolg van DNA-schade, de zogenaamde neo-antigenen. Bij de patiënt uit deze nieuwe studie is een selectie gemaakt van TILs die het sterkst reactief waren tegen bepaalde neo-antigenen. Niet tegen alle, want niet alle mutaties leiden tot een afwijkend eiwit dat wordt gepresenteerd op de cel.’ Interessant aan deze studie is dat het om borstkanker gaat, zegt Schumacher: ‘Dat is, net als bijvoorbeeld prostaatkanker, een tumortype waarbij de hoeveelheid DNA-schade beperkt is en waarbij daarom minder neo-antigenen worden gevormd. Desondanks kun je – in ieder geval bij deze patiënt – dus wel TIL-therapie succesvol toepassen.’

Logische combinatie

TIL-therapie zonder deze selectie vindt ook in Nederland plaats, vertelt Schumacher: ‘De groep van John Haanen in het AVL werkt aan een internationale multicenterstudie naar het effect van TIL-therapie bij melanomen. Daarbij wordt vergeleken met ipilimumab, een checkpointremmer. We moeten de resultaten afwachten, maar uit eerder onderzoek weten we al dat de objectieve respons rate ongeveer 50 procent is, waarbij ongeveer 10 procent in complete remissie komt.’ Andere tumortypes waarbij TIL-therapie wordt getest zijn HPV-geassocieerde en verschillende andere types epitheliale tumoren, zegt Schumacher.

Is het nog wel nodig, dergelijke omslachtige behandelingen, nu de checkpointremmers op grote schaal worden toegepast? ‘Daarvoor doen we dergelijke studies, maar ik kan me dat wel voorstellen. Waarschijnlijk versterken de twee elkaar: de combinatie van een checkpointremmer – die de rem van de afweerreactie afhaalt – en het toedienen van heel veel afweercellen klinkt als een logische combinatie. Daarnaast zijn er onderzoeksgegevens die erop wijzen dat patiënten die niet meer reageren op checkpointremmers alsnog een klinische respons kunnen hebben op TIL-therapie.’

Nature Medicine, 2018: Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer