Pechfactor bij kanker: groot of klein?

Replicatiefouten

Nu hebben Tomasetti en Vogelstein dat onderzoek opnieuw, maar uitgebreider gedaan; ze maakten gebruik van databases met registraties van 17 kankersoorten in 69 landen. Bovendien namen ze twee veelvoorkomende kankersoorten – borstkanker en prostaatkanker – mee in hun analyse die destijds ontbraken.

De vraag die ze wilden beantwoorden was opnieuw hoe groot verhoudingsgewijs de bijdrage is van omgevingsinvloeden (O), erfelijkheid (E) en random mutaties (R) aan het ontstaan van kanker. Met dat laatste doelen ze op het feit dat telkens als een stamcel deelt het DNA wordt gekopieerd en dat daarbij willekeurige replicatiefouten worden gemaakt. Meestal betreft dat junk-DNA, aldus de onderzoekers, en blijven de fouten zonder gevolgen. Maar in een enkel geval treedt zo’n mutatie op in een gen dat bij het ontstaan van kanker betrokken is. Daarbij bestaat er, zo stellen Tomasetti en Vogelstein vast, een sterke correlatie tussen de frequentie van celdeling in bepaalde weefsels en het optreden van kanker. Zo delen stamcellen in de dikke darm heel frequent en krijgt 5 procent van de populatie darmkanker; stamcellen in de dunne darm delen veel minder vaak; slechts 0,2 procent krijgt daar een tumor.

Hun conclusie verschilt nauwelijks van die van twee jaar geleden: het aandeel van de pechfactor is zeer groot. Ze komen tot die slotsom met hulp van een wiskundig model dat ze van input voorzagen met gegevens uit de databases. Je ziet dan, zeggen ze, dat bijvoorbeeld bij pancreaskanker 77 procent van de ‘kritische’ mutaties te wijten is aan random kopieerfouten van het DNA, 18 procent aan omgevingsfactoren en 5 procent aan erfelijke factoren. In het algemeen zou, zo berekenen ze, ongeveer twee derde van het verschil in kankerincidenties tussen weefsels te wijten zijn aan verschillen in de mate waarin stamcellen in die weefsels delen en dus kopieerfouten maken gedurende een heel mensenleven. Verder zou 29 procent voor rekening komen van omgevingsinvloeden en slechts 5 procent zou erfelijk zijn. Let wel, zeggen ze er onmiddellijk bij: dat betekent dus niet dat twee derde van alle kankers wordt veroorzaakt door toevallige replicatiefouten in het DNA, want voor kanker zijn altijd meerdere mutaties nodig, die dus ook van O of E kunnen afhangen.

Cruciale misvatting

Het nieuwe onderzoek is genuanceerder dan de studie uit 2015, oordeelt Jan Willem Coebergh, emeritus hoogleraar kankerepidemiologie. Toch heeft hij kritiek. Zo betwijfelt hij of stamceldeling een voor elke kankersoort constant getal is, zoals beide onderzoekers aannemen. En: ‘De onderzoekers zeggen bovendien niets over DNA-repair-mechanismen.’

Een derde kritiekpunt deelt Coebergh met collega en hoogleraar kankerepidemiologie Floor van Leeuwen (AVL). Het gaat volgens beiden zelfs om een ‘cruciale misvatting’. Van Leeuwen legt uit: ‘Het geschatte aandeel van omgevingsfactoren, erfelijke aanleg en toeval telt in de praktijk meestal op tot méér dan 100 procent, omdat de drie factoren doorgaans gezamenlijk verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van kanker. Het plaatje (zie figuur) bij hun stuk klopt daarom helemaal niet – dat telt wel op tot 100 procent.’ Ze geeft een voorbeeld: ‘Wij hebben gekeken naar longkanker bij overlevers van de ziekte van Hodgkin. Longkanker kan bij hen ontstaan door de behandeling met chemotherapie en bestraling en uiteraard ook door roken. Wat blijkt: 10 procent komt alleen maar door de behandeling, 24 procent komt alleen door roken en 63 procent komt door combinatie van beide. Roken is dus verantwoordelijk voor 87 procent van alle longkankers (te weten: ‘behandeling en roken’ + ‘roken alleen’); behandeling is verantwoordelijk voor 73 procent van de longkankers (namelijk: ‘behandeling alleen’ + ‘behandeling en roken’). Dat is samen meer dan 100 procent. Dat klinkt ingewikkeld, maar zo zit het. Idealiter wil je zulke combinaties ontbinden in factoren – zoals hier ook is gebeurd – en die afzonderlijke factoren tellen dan uiteraard wel op tot ongeveer 100 procent. Maar doorgaans is dat onmogelijk, omdat je daarvoor zeer grote aantallen personen in je onderzoek moet includeren.’

Kanker, benadrukt ze, is het resultaat van een multifactorieel proces. Minstens vijf (Tomasetti en Vogelstein gaan uit van drie) genetische veranderingen zijn nodig wil een cel zich tot tumorcel ontwikkelen. Van Leeuwen: ‘Een cel wordt bijvoorbeeld door schade van sigarettenrook, of door erfelijke aanleg, gevoeliger voor een andere omgevingsinvloed zoals alcoholconsumptie. Dankzij grote epidemiologische studies weten we dat ongeveer 80 tot 90 procent van alle kanker langs deze weg wordt veroorzaakt door leefstijl en omgevingsfactoren – en dat opgevat in de meest brede zin, dus denk ook aan virussen, voortplanting, kosmische straling en beroep. Helaas kunnen we niet aan al die factoren wat doen, maar preventie is naar schatting mogelijk voor 30 tot 50 procent van alle kanker.’ Tomasetti en Vogelstein zitten wat dat laatste betreft overigens netjes in het midden: ze schatten dat 42 procent van alle kankers vermijdbaar is.

Paradigmawisseling

Van Leeuwen heeft nog meer bezwaren tegen het onderzoek: ‘Het is mij niet duidelijk of ze rekening hebben gehouden met leeftijd. Ik bedoel: ze kijken voor de toevalsfactor naar het levenslange aantal stamceldelingen, maar dat is bijvoorbeeld voor het testiscarcinoom, dat altijd optreedt tussen pakweg 25 en 50 jaar, niet relevant. En dan nog iets: ze maken gebruik van registraties van kankerincidenties tot de leeftijd van 85 jaar, maar data afkomstig uit ontwikkelingslanden zijn boven 55 jaar helaas notoir onbetrouwbaar.’

In een persconferentie stelde Tomasetti dat zijn onderzoek de basis legt voor een ‘paradigmawisseling in het denken over kanker’. Maar Van Leeuwen is niet overtuigd, ze ontwaart weinig nieuws: ‘De grote verschillen in kankerincidenties tussen landen en tussen de trends in de tijd kunnen verklaard worden door omgevingsfactoren en leefgewoonten. Dat blijkt uit migrantenstudies; als mensen migreren van een land met lage naar een land met hoge kankerincidentie, nemen ze in enkele generaties het patroon van het gastland over. Dat binnen een populatie naast leefstijl toeval of pech bepaalt of een individu kanker krijgt, dat zei de beroemde epidemioloog Richard Doll, die het verband tussen roken en longkanker ontdekte, al in 1981.’

Science: Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention

Genes, environment, and “bad luck”

KNAW: Onderzoeker Bert Vogelstein krijgt KNAW Bob Pinedo Cancer Care Award 2016