Dagelijks opinie, nieuws en achtergronden

Inloggen
Laatste nieuws
H.Maassen
6 minuten leestijd

Verkleinde kopieën

Plaats een reactie

Celbiologe Elizabeth Blackburn over telomeren en telomerase

Tweejaarlijks worden de Heinekenprijzen uitgereikt. Elizabeth Blackburn ontving voor haar onderzoek naar telomeren en telomerase de Dr. A.H. Heinekenprijs voor Geneeskunde (150.000 dollar).

Chromosoomuiteinden en een ‘eigenaardig’ enzym spelen een belangrijke rol in het verouderingsproces en het ontstaan van kanker. Dat weten we dankzij onderzoek van Heinekenprijswinnares Elizabeth Blackburn.



Ze is Australische van geboorte en wie goed luistert, kan dat nog altijd aan haar Engels horen. Maar celbiologe Elizabeth Blackburn (57), die vorige week de Heinekenprijs voor geneeskunde ontving, woont en werkt al bijna dertig jaar in de VS. Ze was in haar vakgebied al een grootheid, maar sinds begin van dit jaar geniet ze ook daarbuiten bekendheid omdat ze in februari uit de door president Bush ingestelde Commissie voor bio-ethiek werd gezet. Een telefoontje van het Witte Huis was voldoende.


Ze had haar liberale opvattingen over stamcelonderzoek en therapeutisch klonen weliswaar nooit onder stoelen of banken gestoken en dacht ook dat ze om die reden en vanwege haar wetenschappelijke expertise was gevraagd om tot de commissie toe te treden, maar Bush wenste kennelijk een conservatiever geluid.


Het was vlak na 9/11 toen ze de uitnodiging kreeg en dan zeg je als prominente, tot Amerikaan genaturaliseerde burger met ‘de liefde van een immigrant voor zijn nieuwe land’ geen nee. Dat het uitliep op een debacle, daarover kan ze zich nog steeds kwaad maken. Vooral om de politiek die er achter schuilgaat. Ze spreekt met zachte stem, maar wordt af en toe fel: ‘Ik sta helemaal achter de Union of Concerned Scientists die heeft gezegd dat de Bush-regering uitkomsten van wetenschappelijk onderzoek vertekent en manipuleert voor politieke en ideologische doeleinden.’ Ze hoopt daarom op ‘president Kerry’, want ze ziet nu een gevaarlijk patroon: ‘Deze regering wenst simpelweg geen rekening te houden met wetenschappelijk of anderszins verkregen bewijs: of het nu om Irak, het milieu of stamcelonderzoek gaat. Het gaat er nu om hoe robuust de wetenschappelijke instituties zijn. Of ze de politieke druk kunnen weerstaan. Het Amerikaanse publiek is in ieder geval in grote meerderheid voor biomedisch onderzoek, ook voor stamcelonderzoek en therapeutisch klonen.’


Wat haar nog het meeste stoort, is de schaamteloze hypocrisie van de regering. ‘Op ethische gronden legt de overheid het onderzoek naar stamcellen en therapeutisch klonen financieel en wettelijk aan banden, maar researchers in het bedrijfsleven kunnen ongereguleerd hun gang gaan.’


Zo, dat is eruit. Maar ze is niet Nederland om haar hart te luchten. Ze wordt hier gelauwerd voor haar grensverleggende onderzoek naar de betekenis van telomeren en telomerase bij veroudering en het ontstaan van kanker. Daar wil ze eigenlijk ook liever over praten.

Enzym


Telomeren zijn DNA-structuren die de uiteinden van de chromosomen afdekken. In het midden van de jaren zeventig ontdekte Blackburn ze niet alleen, maar ze bepaalde ook hun samenstelling: een ellenlange herhaling van korte stukjes DNA (bij mensen tweeduizend keer de reeks TTAGGG). En alsof dat nog niet genoeg was, deed ze ook veel onderzoek naar hun functie. Zo weten we nu dat ze verhinderen dat die chromosoom-uiteinden aan andere chromosomen gaan kleven (fuseren) of dat de chromosomen zelf uiteenvallen. Gaat de integriteit van de telomeren teloor, dan houden cellen op zich te delen of komt het onder bepaalde omstandigheden tot geprogrammeerde celdood.


Blackburn voorspelde ook het bestaan van een enzym, telomerase, dat in 1985 door een van haar studenten, Carol Greider, werd ontdekt. ‘Een eigenaardig enzym’, weet Blackburn. ‘Het bestaat niet alleen uit proteïne, maar ook uit RNA.’


Niet zonder reden, zo blijkt. ‘Als cellen zich delen, worden de telomeren niet met de rest van het DNA van het chromosoom gekopieerd. Ze worden na elke deling opnieuw met behulp van telomerase gevormd op die uiteinden. Gewoon DNA maakt een kopie van zichzelf met behulp van het enzym DNA-polymerase, telomeren gebruiken het RNA in telomerase om de kopieergegevens van over te nemen. Maar de replicatie van DNA-uiteinden is meestal incompleet.’

Mortaliteit


Bij elke kopie wordt het chromosoom dus iets korter. Dat de lengte van de telomeren afmeent naarmate we ouder worden, heeft veel gespeculeer en wetenschappelijk onderzoek op gang gebracht naar hun rol in het verouderingsproces. Blackburn: ‘De meeste menselijke lichaamscellen bevatten slechts een kleine hoeveelheid van het enzym. Te weinig om het korter worden van de telomeren tegen te gaan. Heeft het misschien nog andere functies?’


Ze wijst op twee intrigerende klinische studies die ogenschijnlijk weinig met elkaar te maken hebben. De ene, een studie uitgevoerd in de Amerikaanse staat Utah, wees uit dat oudere mensen met de kortste telomeren de hoogste mortaliteit kennen ten gevolge van, zoals ze zegt, ‘voor hun leeftijd betrekkelijk gewone aandoeningen als cardio-vasculaire ziekten en infecties.’ De andere studie keek naar mensen met een zeldzame, progressieve vorm van beenmergfalen. Blackburn: ‘Deze mensen gaan in hun vroege volwassenheid dood aan gewone infecties, want dat beenmerg-falen heeft onder andere tot gevolg dat hun immuunrespons niet op gang komt. Bij deze patiënten blijkt één van de genen die coderen voor het telomerase-RNA, niet naar behoren te functioneren, hetgeen resulteert in een halvering van het normale gehalte aan telomerase dat in menselijke cellen te vinden is.’


Ze vermoedt nu dat het kleine beetje telomerase in onze lichaamscellen op een of andere manier beschermend werkt. En dat die beenmergpatiënten een extreem geval zijn: bij hen laat die bescherming het vrijwel volledig afweten. ‘De vraag is of er door genetische variaties of omgevingsinvloeden ook minder ernstige tekorten in het telomerasegehalte zijn te vinden die niettemin veroorzaken dat mensen op oudere leeftijd eerder het slachtoffer worden van infecties en dergelijke, zoals in die Utah-studie. Daar kijken we nu naar in klinische studies.’


Bij omgevingsinvloeden denkt Blackburn in de eerste plaats aan hormonale mechanismen. Ze wil dat dierexperimenteel gaan onderzoeken. ‘Je kunt je voorstellen dat hormonen op genetisch niveau bepaalde transcriptiefactoren beïnvloeden, die vervolgens weer van invloed zijn op de activering van telomerase.’ Onlangs heeft ze kunnen aantonen dat stress het korter worden van telomeren beïnvloedt. En zoals bekend veroorzaakt stress nogal wat hormonale en fysiologische veranderingen.Veel wil ze er niet over kwijt, want de resultaten van het onderzoek moeten nog worden gepubliceerd.


Blackburn acht het plausibel dat met het ouder worden een beetje meer telomerase de telomeren wat langer beschermt en het genoom stabieler houdt. Maar al te hoge verwachtingen moeten we nu ook weer niet koesteren: een shot telomerase zal geen fountain of youth opleveren. ‘Het enzym heeft geen invloed op de levensverwachting. Maar het zou heel goed kunnen dat mensen misschien wat langer ziektevrij blijven.’

Januskop


Ook in het kankeronderzoek speelt telomerase een prominente rol. Daar heeft het onmiskenbaar een januskop. Blackburn legt uit: ‘In cellen die in het prekankerstadium verkeren, heeft het een beschermend effect. Voeg je aan dat soort cellen een speciale vorm van telomerase toe, dan fuseren de chromosomen niet, terwijl dat in de controlecellen wel het geval is. Die cellen worden genomisch instabiel en er is goede reden om aan te nemen dat dit tot verschillende soorten kanker kan leiden. Maar nu komt het vreemde: volwaardige kankercellen verhogen hun telomerasegehalte juist zeer sterk, soms tot wel honderd maal de oorspronkelijke hoeveelheid. Ze lijken wel verslaafd aan het spul.’


Logisch, zou je zeggen, want dat houdt de telomeren in stand en dus het vermogen tot delen. Maar het zit waarschijnlijk toch een slag anders in elkaar. Blackburn zegt pas zeer recent tot nieuwe inzichten te zijn gekomen. ‘Haal telomerase weg uit die kankercellen en ze stoppen vaak binnen een paar dagen met delen. Hun telomeren worden niet korter, maar hun genexpressieprofiel verandert wel. We hebben net een experiment bij muizen afgesloten. Die muizen hadden we een melanoom bezorgd. We legden vervolgens het telomerase-RNA stil en keken naar de metastasering. Die bleek aanzienlijk te verminderen. Onze conclusie: in kankercellen activeert telomerase metastasegenen. Dus wat we altijd al dachten: telomerase in kanker-cellen betekent slecht nieuws, blijkt helemaal te kloppen.’

Doelwit


Wel, zegt ze, is hiermee een potentieel doelwit voor behandeling aan het licht gekomen. Zelf denkt ze aan manieren waarop je telomerase zou kunnen aanzetten tot het vormen van slecht functionerende telomeren. Misschien dat kankercellen zo het loodje kunnen leggen. ‘Preklinisch wordt er al op gestudeerd’, vertelt ze. Blackburn glimlacht, ze kent het cliché: er is nog veel onderzoek nodig. ‘Maar’, zegt ze, ‘wat dokters nu al moeten beseffen, is dat die hoge telomerasegehalten een gemeenschappelijke karakteristiek zijn van tal van kankersoorten. Dat gegeven zou diagnostisch goed bruikbaar kunnen zijn.’



Henk Maassen

Homepage Blackburn


 

kanker
Op dit artikel reageren inloggen
Reacties
  • Er zijn nog geen reacties
 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.