De dupe van beschermende regels

Verruim de voorwaarden voor fase-I-onderzoek met kinderen

Onder het motto dat de risicos en de belasting voor jonge patiënten te groot zijn, wordt veel fase-I-onderzoek met kinderen in Nederland afgewezen. Dat dupeert jonge (toekomstige) patiënten. Het is de hoogste tijd dat de regels worden verruimd.

Verschuur en Zwaan stelden onlangs in Medisch Contact dat Nederland huiverig is voor fase-I-onderzoek met kinderen en dat vooruitgang alleen mogelijk is door buitenlands onderzoek (MC 21/2007: 909). De auteurs vinden het hoog tijd om de wetgeving kritisch te herzien en roepen op tot een discussie om deelname van kinderen met oncologische aandoeningen aan fase-I-onderzoek bespreekbaar te maken. Maar niet alleen fase-I-onderzoek voor kinderen met kanker moet bespreekbaar worden gemaakt, dat geldt ook voor fase-I-onderzoek met kinderen naar andere ernstige en/of chronische ziekten.

In dit artikel een verslag van de beoordeling van een voorgenomen fase-I-onderzoek naar een nieuw en experimenteel anti-hiv-middel bij kinderen: het TMC125-C216-onderzoek. De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) heeft dit onderzoek op grond van de geldende regels afgekeurd. Bij de discussie over verruiming van de regels voor fase-I-onderzoek bij kinderen, is het de vraag of dit onderzoek te risicovol is of dat het te risicovol is dat kinderen geneesmiddelen ongetest gebruiken.

Behandelopties

Het TMC125-C216-onderzoek richt zich op de experimentele non-nucleoside reverse transcriptaseremmer Etravirine (ook bekend als TMC125) bij voorbehandelde hiv-1-geïnfecteerde kinderen. Het doel van het onderzoek is de farmacokinetiek, veiligheid en tolerabiliteit van Etravirine gedoseerd tot steady-state vast te leggen. Aangezien het niet ethisch wordt bevonden om een dergelijk dose finding-onderzoek bij gezonde kinderen uit te voeren en de farmacokinetiek wezenlijk anders is dan bij volwassenen, moet dit onderzoek worden gedaan met hiv-1-geïnfecteerde kinderen.

Bij de keuze van de onderzoekspopulatie meenden de onderzoekers en de fabrikant (Tibotec, onderdeel van Johnson & Johnson) uit twee mogelijkheden te moeten kiezen. 1: hiv-1-geïnfecteerde kinderen die geen behandelopties meer hebben en mogelijk baat hebben bij het nieuwe middel. En 2: hiv-1-geïnfecteerde kinderen die de gangbare behandeling met drie anti-hiv-middelen met succes ondergaan (dat wil zeggen: virale replicatie wordt volledig geremd; er is geen virus in het bloed aantoonbaar).

Onderzoek van het nieuwe middel bij hiv-1-geïnfecteerde kinderen die niet meer goed reageren op hun huidige therapie én geen of weinig andere behandelopties hebben, heeft als mogelijk voordeel dat zij een (zeer experimenteel) middel krijgen toegediend dat wellicht therapeutisch effectief blijkt. Belangrijk nadeel is dat als met een te lage dosering wordt gestart, het virus mogelijk resistent wordt tegen het nieuwe middel. Als in een later stadium de juiste dosering wordt gevonden, heeft het kind dat aan het onderzoek heeft deelgenomen er geen baat bij. Deze kans is reëel. Doseringen bij kinderen blijken vaak hoger uit te vallen dan bij volwassenen (na correctie voor lichaamsgewicht of -oppervlak), terwijl in een fase-I-onderzoek bij kinderen vaak wordt gestart met een veilige, maar (te) lage dosis. Daarbij komt dat het uitermate moeilijk is gebleken de virale replicatie volledig te onderdrukken met slechts één anti-hiv-middel en dit is zeker het geval in de situatie dat de plasmaconcentraties suboptimaal zijn.

Resistentie

Onderzoek van Etravirine bij hiv-1-geïnfecteerde kinderen die de gangbare combinatiebehandeling krijgen - de tweede optie - verwaarloost het risico op resistentievorming. Want als het nieuwe middel te laag wordt gedoseerd, wordt de virale replicatie onderdrukt door de bestaande combinatietherapie en zonder virale replicatie is er geen gevaar voor resistentie. Dit betekent dat de deelnemende kinderen in een later stadium ook in aanmerking zouden komen voor een behandeling met het nieuwe middel. Gelet op het (vooralsnog) chronische karakter van hiv zou het onderzoek dan ook in zekere zin als therapeutisch kunnen worden aangemerkt. Er bestaat immers een kans dat de kinderen op termijn baat zullen hebben bij die behandeling.

Daar staat tegenover dat deze kinderen niet direct baat hebben bij deelname aan het onderzoek. Bovendien zijn er voor deze kinderen andere nadelen. Zo is er het risico van bijwerkingen en is er het ongemak van deelname aan een onderzoek (een aantal extra bezoeken aan het ziekenhuis en een dagopname voor frequente bloedafname uit een ingebracht infuus).

De voor- en nadelen afwegend, hebben de onderzoekers en Tibotec gekozen voor de tweede optie. Uiteraard heeft de overtuiging dat er geen farmacokinetische interacties zouden optreden tussen de bestaande combinatietherapie en het nieuwe middel, zodat de gevonden plasmaconcentraties ook representatief zouden zijn voor de betreffende populatie, daarbij een rol gespeeld.

Ongegrond

De CCMO heeft een negatief oordeel gegeven over het onderzoeksvoorstel. De onderzoekers hebben hiertegen bezwaar aangetekend en dat heeft de CCMO vervolgens ongegrond verklaard. De belangrijkste reden hiervoor is dat het onderzoek volgens de commissie strijdig is met de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO). Hierin wordt onder meer bepaald dat niet-therapeutisch onderzoek met kinderen alleen is toegestaan als de risicos voor de deelnemende kinderen verwaarloosbaar zijn en de bezwaren minimaal.

Volgens de CCMO zijn aan de deelname van de kinderen meer dan verwaarloosbare risicos verbonden. Bij toevoeging van Etravirine aan de bestaande combinatiebehandeling bestaat immers het risico dat de deelnemende kinderen bijwerkingen zullen ondervinden die niet verwaarloosbaar klein zijn. Bovendien zouden aan deelname meer dan minimale bezwaren zijn verbonden voor de kinderen. Meer dan minimaal bezwarend voor de kinderen is bijvoorbeeld de dagopname voor farmacokinetisch onderzoek.

Het TMC125-C216-onderzoek kan door de geldende regels in de WMO niet worden uitgevoerd. Dat is een slechte zaak uit het oogpunt van de verbetering van de behandeling van hiv-1-geïnfecteerde kinderen. Het schaadt de patiëntjes van de toekomst, maar wellicht ook al de kinderen die aan het onderzoek zouden deelnemen. De huidige Nederlandse wetgeving bemoeilijkt de verbetering van de medicamenteuze behandeling van ernstig en/of chronisch zieke kinderen door middel van wetenschappelijk onderzoek. Gezien het aantal geneesmiddelen dat in ontwikkeling is voor gebruik bij kinderen (meer dan 200 aldus Medicines in Development for Children 2007 Report, PhRMA) en de ziekten waarvoor deze geneesmiddelen worden ingezet, moet dit probleem onder kinderartsen breed voelbaar zijn.

Verruiming

Hoe nu verder? Verschuur en Zwaan pleitten voor een grondige discussie over de voorwaarden waaronder fase-I-onderzoek bij kinderen met kanker kan worden toegelaten. Daarbij sluiten wij ons aan. Daarnaast pleiten wij voor een verbreding van die discussie. Met het oog op verbetering van de gezondheidszorg aan kinderen moet een nationale commissie op korte termijn onderzoeken of het mogelijk is dat de bestaande voorwaarden van het verwaarloosbare risico en de minimale bezwaren worden verruimd. Beroepsverenigingen van kinderartsen, ziekenhuisapothekers, juristen en ethici zouden het voortouw kunnen en moeten nemen om nieuwe veldnormen op te stellen.

Bij de bepaling van toelaatbare risicos en bezwaren zou onder meer moeten worden gekeken naar belasting van kinderen buiten het onderzoek. Procedures en verrichtingen die aan het onderzoek zijn verbonden, zijn niet voor alle kinderen even belastend. Dat is bijvoorbeeld het geval bij kinderen die vanwege hun ziekte daarmee al bekend zijn. Daarnaast zou bij de bepaling van de toelaatbare risicos en bezwaren ook moeten worden betrokken of de onderzoeksdeelnemers mogelijk op termijn zelf baat kunnen hebben bij de beproefde behandeling.

Dezelfde regels

Tot slot zou deze nationale commissie moeten kijken naar de wijze waarop andere Europese landen omgaan met onderzoek met kinderen. Opvallend is dat het TMC125-C216-onderzoek dat in Nederland is gestrand, in andere Europese landen wel tot uitvoer is gebracht. Blijkbaar staat in die landen de regelgeving dit onderzoek niet in de weg. Dit is opvallend omdat in alle Europese landen dezelfde regels gelden voor geneesmiddelenonderzoek. Dit zijn de regels die zijn neergelegd in de EU directive 2001/20/EC (zie

www.ccmo.nl

). Blijkbaar kunnen deze regels verschillend worden geïnterpreteerd.

Verruiming van de voorwaarden betekent niet dat wij willen tornen aan bescherming van kinderen die deelnemen aan onderzoek. Het is alleen de vraag of die bescherming impliceert dat kinderen in geen geval in niet-therapeutisch onderzoek mogen worden betrokken als daaraan meer dan verwaarloosbare risicos of meer dan minimale bezwaren zijn verbonden.

dr. D.M. Burger, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog Apotheek/Klinische Farmacie, UMC St Radboud, Nijmegen

dr. A. Warris, kinderarts-infectioloog afdeling Kindergeneeskunde, UMC St Radboud, Nijmegen

prof. dr. R. de Groot, kinderarts-infectioloog afdeling Kindergeneeskunde, UMC St Radboud, Nijmegen

mr. drs. F. van Agt, jurist, Commissie Mensgebonden Onderzoek Regio Arnhem-Nijmegen

drs. N. Steinkamp, ethicus, afdeling Ethiek, Filosofie en Geschiedenis van de Geneeskunde, UMC St Radboud, Nijmegen

dr. H.J. Scherpbier,
kinderarts, Emma Kinderziekenhuis, AMC, Amsterdam

Correspondentieadres:

D.Burger@akf.umcn.nl

; c.c.:

redactie@medischcontact.nl

D.M. Burger heeft als consultant honoraria ontvangen

van Tibotec. De overige auteurs hebben geen belangenverstrengeling gemeld.