Minimale medicatie

Amerikaans protocol beter voor transplantatiepatiënten

Na een orgaantransplantatie moet de ontvanger immunosuppressiva slikken tegen afstoting. Dat geeft ernstige bijwerkingen: hart- en vaatziekten, botschade, kanker. Artsen in Pittsburgh (VS) hebben een protocol ontwikkeld om de medicatie te verminderen.

In een artikel in The Lancet van mei beschreef een groep artsen van het Starzl Transplantation Institute in Pittsburgh (VS) de resultaten van een nieuw medicatieprotocol bij 82 transplantaties: 50 van de nier, waarvan 10 ook van de pancreas, 17 van de lever, 4 van de pancreas en 11 van de darm.
Het protocol bestaat uit een korte behandeling vóór de transplantatie, en lage afweeronderdrukking erna met slechts één middel, tacrolimus (Prograft), in plaats van de gebruikelijke cocktail. Na een jaar werkte 89 procent van de donororganen nog. Eén tot anderhalf jaar na transplantatie hadden 43 patiënten (circa 60%) de medicatie afgebouwd tot één tot drie doses per week. De gemiddelde dalspiegel van tacrolimus zakte bij de niertransplantatiepatiënten onder de 4 ng/ml, terwijl de gebruikelijke dosering na een jaar richt op 10 tot 15 ng/ml.1

Partiële tolerantie
Ron Shapiro, hoofd van het niertransplantatieprogramma van het Starzl Institute: ‘Ons protocol is gebaseerd op twee principes. Ten eerste: een korte behandeling van de ontvanger in de uren vóór de transplantatie met antistoffen die een groot deel van de afweercellen doden. Ten tweede: een minimale immunosuppressie met één middel na de transplantatie. Donorafweercellen en ontvangerafweercellen gaan zo een wisselwerking aan zonder dat schade aan het orgaan ontstaat. Dat kan omdat de eerste afweerreactie na transplantatie beperkt is door de voorbehandeling. Zo ontwikkelt zich een toestand waarbij orgaan en afweer elkaar accepteren en waarin afbouw van medicatie vaak veilig is, de zogeheten partiële tolerantie. Het protocol is onafhankelijk van de specifieke middelen, het gaat om de timing en de dosering.’

Uitbalanceren

Volgens Thomas Starzl en de Zwitserse Nobelprijswinnaar Rolf Zinkernagel is transplantatietolerantie een kwestie van uitbalanceren van twee reacties: die van het afweersysteem van de ontvanger op het donorweefsel en die van donorafweercellen op de ontvanger. Die donorcellen liften mee met het donororgaan. Essentieel is dat zij zich kunnen verspreiden door het lichaam van de ontvanger. Dat kan door gebruik te maken van het fenomeen clonal exhaustion. Dit vindt plaats als de aanvankelijk activerende T-cellen te maken krijgen met een overweldigende hoeveelheid antigeen. De afweerreactie komt niet op gang en zakt daarna in. Hierna wennen afweercellen van donor en ontvanger aan elkaar: er ontstaat een chimere toestand. De afweerreactie van de ontvanger moet dus beperkt zijn, zodat de donorafweercellen overleven.2

In feite gaat het protocol terug op ideeën uit de jaren zestig van de vorige eeuw, toen transplantatiepionier Starzl

al voorbehandeling met azathriopine (Imuran) en prednison uitprobeerde bij niertransplantaties. Van de acht nu nog levende patiënten uit die periode slikken er zeven geen medicijnen meer.3

Ron Shapiro: "Volledige tolerantie is wellicht een brug te ver" Foto: UPMC

Basis

De komst van sterkere afweeronderdrukkers legde de basis voor de huidige gangbare manier van medicatie: hoge dosering direct na de transplantatie, en over een langere periode trachten die te verlagen. Orgaanverlies door afstoting bij niertransplantaties is met deze medicatie tot onder de 10 procent gezakt in het eerste jaar, maar de bijwerkingen zijn ernstig en frequent. De risico’s op bepaalde vormen van kanker lopen op tot enkele procenten, bij harttransplantaties zelfs tot 20 procent, over een aantal jaren. Bovendien gaat op termijn een groot deel van de organen verloren door chronische afstoting.

Vandaar dat onderzoek naar transplantatietolerantie, het accepteren van een donororgaan door het immuunsysteem van de ontvanger, bijna zo oud is als transplantatie zelf. Roy Calne, die een grote rol heeft gespeeld bij de invoer van ciclosporine (Neoral) in de jaren tachtig, paste enkele jaren geleden bijvoorbeeld al een protocol toe dat sterk lijkt op dat uit Pittsburgh. De ciclodosering kon met de helft omlaag.4

auto-immuunproblemen

Is het tijd om het protocol van Pittsburgh in Nederland te gaan uitproberen?

Frans Claas, hoogleraar immunogenetica van transplantaties in Leiden zegt hierover: ‘Ik zou er zeker vóór zijn om het van de grond te krijgen. Met minder medicatie is het waarschijnlijk op lange termijn beter. Die lage dosering is trouwens het enige wat hier echt nieuw aan is, niet de voorbehandeling. Wij zijn bijvoorbeeld betrokken bij een protocol met voorbehandeling voor niertransplantatie en vervolgens transplantatie van eilandjes van Langerhans bij diabetespatiënten in Brussel. Krachtige immunosuppressie werkt de ontwikkeling van tolerantie tegen en kan zelfs auto-immuunproblemen doen ontstaan, zoals diabetes. Maar ik begrijp het als clinici huiverig zijn voor protocollen met weinig medicatie, want op de korte termijn zijn de resultaten met hoge doseringen nu goed. De lage afweeronderdrukking die men in Pittsburgh toepast, durfde vroeger niemand aan.’

Claas heeft wel kritiek op het werk van het Starzl Institute. ‘Het zwakke deel van de studie in The Lancet is de toepassing van testen om de immuuntoestand na transplantatie te monitoren. Ze meten wel veel, maar niet de goede

dingen. Wij beoordelen nu de afweeractiviteit aan de hand van donorspecifieke T-cellen van de ontvanger. Wat nu nodig is, is een gecontroleerde trial met de goede tests, gekoppeld aan het Amerikaanse protocol. Je moet weten hoe je ontvangers onderscheidt die veilig kunnen afbouwen. Het is overigens in het algemeen zo dat een meerderheid van de transplantatiepatiënten te veel immunosuppressie krijgt.’

Oude doos

Willem Weimar, hoogleraar nefrologie en transplantatie in Rotterdam, is niet onder de indruk van de prestaties in

Pittsburgh: ‘Wat Pittsburgh doet, is een idee uit de oude doos. Voorbehandeling hebben we ook uitgeprobeerd, en inderdaad verdwijnen de T-cellen, maar vervolgens ontwikkelt zich altijd wel een nieuwe kloon afweercellen die op het donororgaan reageren. Voor het afbouwen van de medicatie maakt het niet uit. De Amerikanen slagen er bij de ongeveer de helft van de patiënten in. Dat lukt ook met andere protocollen.’ 

Weimar doet onderzoek naar het verminderen van immunosuppressie. ‘Ik denk dat het type medicijn wel degelijk invloed heeft. De zogeheten calcineurineremmers: ciclosporine en tacrolimus, zitten in de weg bij het gewennen van de ontvanger aan het transplantaat. We onderzoeken bijvoorbeeld een protocol waarbij patiënten aanvankelijk tacrolimus krijgen, wat we vervolgens omzetten naar andere middelen. De dosering daarvan halveren we daarna gefaseerd. Er zijn nu tachtig of negentig patiënten bij wie dat op een uitzondering na lukt. De volgende stap is: verder afbouwen. Dat gaan we vanaf september proberen in een groep transplantaties van levende donoren. We gaan voorzichtig te werk, want we willen geen extra orgaanverlies.’

Ook Weimar pleit voor een gerandomiseerde trial. ‘Veel transplantatiepatiënten hebben niet of nauwelijks immunosuppressie nodig. We hebben in Nederland een populatie van zo’n vijfduizend getransplanteerden, enkele duizenden van hen kunnen waarschijnlijk zonder. Het model van Zinkernagel klopt ook wel. Maar ze moeten in Pittsburgh eerst een goede studie doen. Hun immunologische monitoring moet ook beter. Het kost tijd dat te ontwikkelen. Wij zijn vijf jaar geleden daarmee begonnen. We kijken nu naar interferonproducerende afweercellen en donorspecifieke cytotoxische T-cellen. We hebben nu aardig inzicht in de klinische bruikbaarheid van die testen. Als bijvoorbeeld de ontvanger van een niet-identiek transplantaat geen actieve donorspecifieke CTL heeft, krijg je ook geen afstoting.’

Praktijk

In Pittsburgh is het tolerantieprotocol intussen de standaard. Volgens Starzl zijn er al zo’n zevenhonderd transplantaties mee uitgevoerd.3  Shapiro: ‘Het is beoordeeld door de universiteit en het ziekenhuis en goedgekeurd. We passen het toe bij alle soorten orgaantransplantaties, behalve bij niertransplantaties bij kinderen. Het protocol staat open voor iedereen. Onze filosofie is: wij zorgen bij alle mensen die hier binnenkomen voor transplantatie, mits we vinden dat het verantwoord is. Onze resultaten zijn niet perfect maar wel veelbelovend, en verschillen niet aanmerkelijk van andere centra.’

Maar waarom voert Pittsburgh geen randomized trial uit? De studie in The Lancet is open-label: de patiënten die toevallig binnenkwamen en instemden, deden mee. Er is geen controlegroep. Shapiro: ‘De vraag naar een randomized trial is redelijk. Maar we vinden dat elke patiënt hier het nieuwe protocol moet krijgen als hij dat wil. Het gaat om het veilig afbouwen van de medicatie. Ook de voorbehandeling met ATG of Campath verdragen de patiënten opmerkelijk goed. Het is daarom niet zonder meer zeker dat we toestemming zouden krijgen voor een gerandomiseerde trial. Het zou een stap terug betekenen voor onze patiënten, omdat ze dan een oud protocol kunnen krijgen dat volgens ons minder goed is.’

Maar zal dit de acceptatie van het protocol niet tegenwerken? Shapiro: ‘De klinische praktijk is erg belangrijk voor nieuwe ontdekkingen. De vraag is echter steeds hoe ver je wilt gaan om de praktijk te bewijzen. Voor brede acceptatie zijn inderdaad vaak gerandomiseerde trials nodig. Vroege pilot-studies vormen de bron van innovaties, de grote trials kosten vervolgens veel tijd. De vraag is dus ook: hoe lang wil je als behandelaar wachten voor je een nieuwe behandeling invoert?’

Agressief

Er ligt een tegenstelling tussen artsen die snel nieuwe behandeling willen invoeren en de praktijk vooropzetten, en onderzoekers die eerst meer zekerheid willen over veiligheid en effectiviteit. Ook speelt een rol dat Starzl en het transplantatiecentrum in Pittsburgh van oudsher agressief zijn in het op de kaart zetten van nieuwe middelen. Tacrolimus is daarvan het voorbeeld. Vijftien jaar geleden heette het FK506 en was Thomas Starzl de grote voorvechter.

Shapiro: ‘Begin jaren negentig vonden wij al dat het een erg goed middel was. We hebben de toepassing bij transplantatie ontwikkeld en actief uitgedragen. Aanvankelijk kregen we te maken met soms openlijke vijandigheid. Nu is het een breed toegepast transplantatiemedicijn, maar die acceptatie heeft jaren gekost aan uitgebreide gerandomiseerde trials.’

Claas is hierover wat sceptisch. ‘Starzl reisde in die tijd met een heel circus de wereld rond voor de promotie van FK506. Intussen paste hij hoge doseringen toe die resulteerden in weinig afstoting, maar ook in 20 procent diabetes. Het probleem is dat clinici onder druk staan van de farmaceutische industrie. Die ziet het liefst nieuwe medicijnen zo snel en veel mogelijk toegepast. De negatieve kanten moet je echter ook tonen, en dat gebeurt niet altijd even zuiver. Daar komt bij dat de ontwikkeling van transplantatietolerantie ongunstig is voor de industrie omdat patiënten daardoor veel minder dure medicijnen nodig hebben.’5

initiatieven

In de VS lopen op dit moment veel pilottrials naar nieuwe transplantatieprotocollen, vaak onder de vlag van

het NIH-initiatief ITN (Immune Tolerance Network). Shapiro: ‘De kleine programma’s onder ITN en vergelijkbare initiatieven behoren tot de belangrijkste transplantatieonderzoeken van vandaag de dag. Het is vaak echt cutting edge, zeer innovatief. Dat werpt zijn vruchten af. Er zijn nu meer centra in de VS die nieuwe protocollen toepassen. Partiële tolerantie is nu beschikbaar!’

Ook in Nederland vindt onderzoek plaats naar de ontwikkeling van tolerantie, bijvoorbeeld door vóór transplantatie aangepaste donorafweercellen aan de ontvanger te geven, waardoor regulerende afweercellen ontstaan die tolerantie opwekken. Claas: ‘Het is een andere aanpak dan die van Starzl, maar de onderliggende ideeën zijn hetzelfde. Tolerantie is te bereiken, maar het is een labiel evenwicht tussen ontvanger- en donorcellen. Een goede matching maakt het wel makkelijker. Waarschijnlijk blijft minimale immuunsuppressie nodig.’

Weimar: ‘Hoe ontwikkel je tolerantie, en hoe herken je de patiënten die veilig kunnen afbouwen? We zijn al dertig jaar op zoek, maar een tolerantieprotocol hebben we nog niet. Het heeft tijd nodig. Maar we gaan vooruit met het afbouwen van medicatie en de selectie van geschikte patiënten daarvoor. En er komen steeds nieuwe middelen, zoals FTY720, dat de verplaatsing van lymfocyten door het lichaam beïnvloedt en minder bijwerkingen lijkt te hebben dan de huidige immunosuppressiva. We doen een trial met 340 patiënten.’

Ron Shapiro: ‘Volledige tolerantie is wellicht een brug te ver. Er zijn kleine trials gedaan; een handvol patiënten is van alle medicatie af. Het gaat wel altijd om organen van levende donoren, de vraag is of het bereikbaar is voor alle patiënten.’

Referenties

1. Starzl TE. et al. The Lancet 2003; 361 (May 3): 1502-10.  2. Starzl TE, Zinkernagel RM. New England Journal of Medicine 1998; 339 (26): 1905-13.  3. Barclay L. Interview with Thomas Starzl. Medscape, May 5, 2003,

www.medscape.com/viewarticle/453504

.  4. Calne R et al. Transplantation 1999; 68 (10): 1613-6.  5. Zie de memoires van Thomas Starzl: The Puzzle People. University of Pittsburgh Press, 1992. Voor het relaas van de commerciële zoektocht naar FKBP, het bindingseiwit van FK506: Werth B. The Billion-Dollar Molecule. Touchstone, 1994.

MC-Artikelen:

Kompanje EJO. Uitstervende hersendood. Minder mensen overlijden aan subarachnoïdale bloeding. Medisch Contact 57 (44): 1615-7

.

MC-dossier:
Orgaandonatie

Links: