Naar Engels voorbeeld

Registratie van oncologische medicijnen moet strenger

De registratie van oncologische medicijnen lijkt te versoepelen. Overlevingswinst is geen voorwaarde meer. Wordt het niet eens tijd voor steviger criteria, zoals in Engeland?

De behandeling van kanker is lang niet altijd een succes. Veel te vaak blijkt de behandeling niet curatief of is de ziekte ten tijde van de diagnose al uitgezaaid. Geen familie blijft verschoond en de bereidheid onder de bevolking om geld te doneren voor wetenschappelijk onderzoek is groot. Desondanks vallen de financiële reserves van KWF Kankerbestrijding in het niet bij het bedrag dat de farmaceutische industrie investeert in oncologisch wetenschappelijk onderzoek.

Van deze industrie wordt een steeds grotere investering verwacht: de toenemende regel­geving bij de uitvoering van wetenschappelijk onderzoek heeft geleid tot een forse stijging van de overheadkosten. En daarnaast wordt slechts een deel van de studiemedicatie uiteindelijk geregistreerd. Tegelijkertijd moet de investering worden terugverdiend en zijn de meeste aandeelhouders uit op forse winst op korte termijn.

Door de beperkte middelen van KWF Kankerbestrijding blijven niet-commerciële onderzoeksvragen liggen en drukt de farmaceutische industrie indirect een te fors stempel op de inhoud van wetenschappelijk oncologisch onderzoek.

Gouden standaard
Ook voor de arts wordt het er niet makkelijker op. Hij heeft een behandelplicht en moet zijn oncologische patiënt behandelen volgens de gouden standaard. Maar wat is de gouden standaard? Begin jaren negentig heerste er nog betrekkelijke rust en werd gerefereerd aan peer-reviewed publicaties in medische tijdschriften. Een behandelrichtlijn werd pas aangepast als van een nieuwe behandeling in ten minste twee fase-III-studies of een meta-analyse een overlevingsvoordeel was aangetoond.

Maar voor wat betreft palliatieve systemische therapie is het accent inmiddels behoorlijk verschoven. Soms worden op basis van de resultaten van één studie de bakens al verzet. Het gaat daarbij doorgaans om behandelingen die op jaarbasis tienduizenden euro’s kosten.

Deze accentverschuiving is deels het gevolg van tijdsdruk. Farmaceutische bedrijven zijn gebaat bij snelle marktregistratie en brede toepassing van nieuwe medicamenten. Ook patiënten worden mondiger en claimen soms al nieuwe medicatie nog voordat registratie een feit is.

Daar waar de effectparameter van fase-III-onderzoek in het verleden zonder verdere discussie de absolute overleving was, wordt nu gezocht naar surrogaatparameters die de vervolgduur van het onderzoek kunnen verkorten, zoals progressievrije overleving. Als de European Medicines Agency dan een medicament registreert – soms nog voordat de resultaten in een vaktijdschrift zijn gepubliceerd – gaat de teller al lopen. En de ziekenhuisapotheker moet dan voor het zoveelste achtereenvolgende jaar vaststellen dat het geneesmiddelenbudget tekortschiet. Het wordt hoogtijd voor bezinning. 

Betaalbaar
Een arts moet zich inspannen voor iedere patiënt, maar beroepsorganisaties en overheid zijn ervoor verantwoordelijk dat de kwaliteit van medische zorg behouden blijft en dat de beschikbare middelen evenredig over de gehele zorg worden verdeeld. Dit voorkomt dat ziekenhuizen om budgettaire redenen onevenwichtig in hun zorgaanbod moeten snijden.

Bij de beoordeling van elke nieuwe kostbare behandeling zou een uniforme methode moeten worden gebruikt die haarfijn aantoont hoe de verhouding tussen de beoogde gezondheidswinst en de financiële investering uitvalt. In Engeland laat de National Health Service (NHS) zich op dit vlak informeren door de NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence). Dit instituut voert bij elk nieuw (oncologisch) medicament een kosten-batenanalyse uit, waarbij de uitkomstmaat van overleving is gecorrigeerd voor de comorbiditeit die de te behandelen ziekte met zich meebrengt (quality-adjusted life year, QALY). Aan de hand van de kosten per gewonnen QALY beslist de NHS of een nieuwe behandeling wordt vergoed. De kwaliteit van deze analyses wordt ver over de Engelse grenzen hoog gewaardeerd en de meeste Angelsaksische landen volgen het advies van de NICE.

Levensverlenging
In Nederland lijken de beoordelingsnormen voor nieuwe oncologische medicatie liberaler te worden. Een voorbeeld is de introductie van bevacizumab (Avastin) bij de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd colorectaal of mammacarcinoom. In 2004 werden de resultaten van een grote fase-III-studie gepubliceerd, waaruit naar voren kwam dat bij patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom de toevoeging van bevacizumab aan een behandelschema bestaande uit bolus­injecties met 5-fluorouracil (5-FU) en folinizuur (Leucovorine) in combinatie met irinotecan (Campto) tot een mediane levensverlenging van 5 maanden leidde (20,3 versus 15,6 maanden).1

De commissie Beoordeling Oncologische Medicatie (BOM) van de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie heeft de studieresultaten toen beoordeeld in combinatie met data van eerder verricht fase-II/fase-III- onderzoek.2 3 De commissie paste daarbij de PASKWIL-criteria toe (PASKWIL staat voor Palliatief, Adjuvant, Specifieke bijwerkingen/performancestatus, KWaliteit van leven, Impact van behandeling en Level of evidence). De conclusie luidde: ‘Toevoeging van bevacizumab aan een 5-FU/folinezuur-bevattend schema als eerstelijns behandeling van patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom heeft meerwaarde en kan derhalve worden beschouwd als een nieuwe standaardbehandeling’.4 Deze conclusie was betrekkelijk vaag en ging voorbij aan het feit dat de standaardarm in de gerapporteerde studie niet overeenstemde met de vigerende gouden standaard voor eerste­lijnstherapie in Nederland op dat moment.

Ook de NICE heeft bevacizumab als kandidaat voor toevoeging aan de eerstelijnsbehandeling bij een gemetastaseerd colorectaalcarcinoom beoordeeld. De kosten van een QALY bedroegen 62.857 pond als bevacizumab aan een schema met 5-FU, folinezuur en irinotecan werd toegevoegd. Als het advies van de commissie BOM als leidraad werd genomen (toevoeging van bevacizumab aan een 5-FU/folinezuur bevattend schema), bedroegen de kosten van een QALY 88.436 pond.5 De NICE heeft de NHS daarom ontraden bevacizumab voor genoemde indicatie op te nemen in het vergoedingenpakket.

Geaccepteerd
Inmiddels zijn in de tweede helft van 2008 de resultaten van een fase-III-onderzoek gepubliceerd. Daarin is het effect van toevoeging van bevacizumab aan een eerstelijnsbehandeling met capecitabine (Xeloda) en oxaliplatine (Eloxatin) geëvalueerd. Deze therapie is in tegenstelling tot de eerder vermelde studies in Nederland wel een algemeen geaccepteerd eerstelijnsschema. De studie was niet voldoende specifiek voor het meten van een verschil in overleving. Desondanks is het teleurstellend dat geen significante overlevingswinst werd gevonden na toevoeging van bevacizumab.6

Het huidige advies van de Nederlandse pendant van de NICE voor farmacotherapeutische beoordelingen – de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) – luidt nog steeds: ‘Bevacizumab kan aan de eerstelijnsbehandeling met capecitabine (monotherapie) of met capecitabine en oxaliplatine worden toegevoegd. In plaats van oxaliplatine kan ook irinotecan worden gebruikt.’7

Ook bij andere solide tumoren, zoals borstkanker en niet-kleincellig longcarcinoom, is het effect van toevoeging van bevacizumab aan reguliere chemotherapie geëvalueerd. Bij patiënten met een gemetastaseerd mamma­carcinoom bleek de toevoeging van bevacizumab aan eerstelijnschemotherapie met paclitaxel tot een forse verlenging van de mediane ziekteprogressievrije overleving (de periode tussen het moment waarop de ziekte tot staan is gebracht en weer opleeft) te leiden (11 versus 6 maanden).8

Overlevingswinst werd echter niet gerapporteerd. De commissie BOM heeft zich over de resultaten van deze studie gebogen en geconcludeerd dat behandeling met paclitaxel en bevacizumab geïndiceerd is bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom, die in de eerste lijn niet met adriamycine of epi-adriamycine kunnen worden behandeld. De CFH heeft het advies van de commissie BOM letterlijk overgenomen.9

Net als bij patiënten met darmkanker is verlenging van de ziekteprogressievrije overleving blijkbaar voldoende om het voorschrijven van bevacizumab te rechtvaardigen. De NICE heeft geen beoordeling gegeven, ‘because no evidence submission was received from the manufacturer or sponsor of the technology’.5 Dat is ook logisch, want als er geen overlevingsvoordeel is, kunnen de kosten van een QALY niet betrouwbaar worden berekend.

Randvoorwaarde
We stellen vast dat een bereikte overlevingswinst geen randvoorwaarde meer is voor de registratie van nieuwe oncologische medicatie. Een verlenging van de ziekteprogressievrije overleving trekt tegenwoordig al menig beleidsmaker over de streep, ook al is lang niet altijd aangetoond dat ziekteprogressievrije overleving een betrouwbare voorspeller is van de absolute overleving. Hoe relevant is een verlenging van de ziekteprogressievrije overleving als geen sprake is van levensverlenging? 

Het is vaak niet eens aangetoond dat de verlenging van de ziekteprogressievrije overleving die het nieuwe medicament bewerkstelligt, zich vertaalt in een langduriger behoud van levenskwaliteit. Elk nieuw medicament kan de kwaliteit van leven in potentie verbeteren door het terugdringen van ziekte, maar tegelijkertijd ook verslechteren door geïnduceerde bijwerkingen en complicaties.

De huidige criteria voor doelmatigheid zijn niet concreet genoeg. Welk minimaal resultaat wordt als voldoende resultaat beschouwd? En speelt de prijs-kwaliteitverhouding hierbij nog een rol?
Het ontbreken van een concrete definitie van vereiste doelmatigheid zorgt voor onwelkome financiële lacunes in de tweedelijns gezondheidszorg. Ten eerste verstrijkt er vaak behoorlijk wat tijd tussen het tijdstip van registratie en de plaatsing van dat geneesmiddel op de lijst van dure oncologische medicatie.
In de tussenliggende fase moeten ziekenhuizen die de behandeling aanbieden de kosten daarvan volledig uit eigen budget betalen. En als het geneesmiddel dan uiteindelijk op die lijst komt, draagt het ziekenhuis nog steeds 20 procent van de kosten. Het is daarom een vast gegeven dat er in de introductiefase grote verschillen zijn tussen Nederlandse ziekenhuizen in voorschrijvingsfrequentie. De grote geografische verschillen in de voorschrijvingsfrequentie van trastuzumab (Herceptin) enkele jaren geleden, liggen nog vers in het geheugen.

De Raad voor de Volksgezondheid en Zorg pleit voor zorginkoop bij de beste ziekenhuizen, maar de zorgverzekeraars zullen een zware dobber hebben aan de onderhandelingen over de oncologische DBC’s. De kosten die het ziekenhuis maakt voor patiëntvriendelijke en veilige zorg vallen in het niet bij het aandeel van de medicatiekosten. Hoe kan een verzekeraar inschatten of de prijs-kwaliteitverhouding van de geleverde zorg goed is, als de medicatiekeuze per tumortype per ziekenhuis kan verschillen?

Leidraad
We willen pleiten voor een nieuwe strategie. Ten eerste moeten beleidsmakers van de medische stand en de overheid striktere criteria opstellen voor de toetsing en registratie van nieuwe oncologische medicatie. De aanpak van de NICE zou daarbij een leidraad kunnen zijn. Het toetsingsproces moet snel verlopen en in geval van registratie dient het nieuwe medicament per direct voor 100 procent te worden vergoed. Het verdient aanbeveling om de medicatiekosten per oncologisch indicatiegebied apart van de DBC te financieren. Op die wijze worden de DBC-onderhandelingen ongetwijfeld transparanter. 

dr. Henk van Halteren, internist-oncoloog, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede
drs. Leon Kerkhofs, internist-oncoloog, Ziekenhuis Walcheren, Vlissingen
drs. Gert van der Meer, zieken­huisapotheker, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede
Correspondentieadres: halterenh@zgv.nl; c.c.: redactie@medischcontact.nl
Geen belangenverstrengeling gemeld.

Samenvatting

- Het lijkt erop dat de criteria voor registratie van oncologische medicijnen versoepelen. Daardoor stijgen de kosten sterk.
- Bij nieuwe oncologische medicijnen wordt weinig rekening met de verhouding tussen de gezondheidswinst en de kosten van het medicijn.
- Nederland zou de Engelse aanpak moeten overnemen.

Referenties

1. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350:2335-42.
2. Kabbinavar F, Schulz J, McLeod M, et al. Addition of bevacizumab to blous fluorouracil and leucovorin in fisrt line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005. Published ahead of print on February 28, 2005, as 10.1200/JCO.2005.05.112.
3. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II randomzied trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 60-5.
4. www.nvmo.org.
5. www.nice.org.
6. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as First-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 2013-9.
7. www.cvz.nl/resources/cfh05xx_bevacizumab-Avastine_ftr2_tcm28-18180.pdf.
8. Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 2666-76.
9. (www.cvz.nl/resources/cfh07xx%20bevacizumab-Avastin%20bij%borstkanker%20FTR_tcm28-24789.pdf)