Een kwestie van aan of uit

Hoofdpijnprofessor Michel Ferrari over migraine

Zo is er niets aan de hand, zo ligt de patiënt twee dagen doodziek in bed. Het hoe en waarom van migraine stelt de wetenschap nog altijd voor raadsels. Hoe ontstaat de vaatverwijding die de hoofdpijn in gang zet? En waarom stopt een aanval weer? Michel Ferrari, hoogleraar neurologie, hoopt spoedig een antwoord te vinden ‘Mijn droom is een pil die de aanval voorkomt.’

'Een migraineaanval op zich is niet abnormaal, iedereen kan er een krijgen. Het is een normale reactie van de hersenen op een ongewenste prikkel. Het afwijkende is dat een grote groep mensen regelmatig aanvallen krijgt.’ Aan het woord is dr. Michel Ferrari, sinds vijf maanden hoogleraar in de Neurologie, in het bijzonder in hoofdpijn en gerelateerde aanvalsgewijze aandoeningen. Zijn kamer in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) hangt vol hangt met kiekjes, onderscheidingen en op migraine geïnspireerde kunst. Ook een speelgoedmodel van de snelle auto ontbreekt niet. Ferrari is bezig met een subsidieaanvraag voor erfelijkheidsonderzoek bij hoofdpijnen, waaronder migraine.

‘Migraine is een aandoening die heel moeilijk is aan te voelen,’ zegt Ferrari. ‘Het probleem bij een migrainepatiënt is dat hij kerngezond is, een aanval krijgt, twee dagen doodziek is en daarna weer volstrekt normaal. Als iemand kanker heeft, hoe vervelend dat ook klinkt, kun je tenminste zien dat hij ziek is. Migraine gaat aan en uit. Groot probleem voor het diagnosticeren is: je kunt geen foto maken, geen EEG, geen bloed afnemen. Je moet het met een verhaal doen.’

Betekent dit dat migraine geen blijvende gevolgen heeft voor het lichaam, of de hersenen? ‘Een jaar geleden zouden we zeggen: nee, die zijn er niet. Nu hebben we aanwijzingen dat het bij sommige mensen wel leidt tot beschadiging. Binnenkort wordt hierover een artikel gepubliceerd. Het is natuurlijk een erg gevoelig onderwerp, daarom wil ik mensen niet nodeloos ongerust maken.’

De combinatie van de langdurige hoofdpijn met andere verschijnselen - misselijkheid, braken, overgevoeligheid voor licht en geluid, algeheel ziek zijn - onderscheidt migraine van andere hoofdpijnen. Eenderde van de patiënten krijgt voor de aanval een aura. Dit zijn visuele verschijnselen en soms ernstige neurologische uitvalsverschijnselen zoals halfzijdige verlamming. Anders dan bij een herseninfarct herstellen deze verschijnselen volledig.

Erfelijke gevoeligheid

Waarom krijgt zo’n tien procent van de bevolking wekelijks of maandelijks een migraineaanval? ‘Het lijkt erop dat bij hen de drempel voor triggers is verlaagd. Zeer waarschijnlijk is er een erfelijke gevoeligheid waardoor iemand vatbaarder is voor triggerfactoren. Ferrari benadrukt dat dit nog een hypothese is: hoe deze triggers eruit zien, is nog onduidelijk. Patiënten zelf associëren het begin van een aanval met het eten of drinken van met name zoete dingen, met weersveranderingen en bijvoorbeeld met menstruatie. ‘Maar dat blijkt heel vaak niet te kloppen. De patiënt legt een verkeerde relatie tussen oorzaak en gevolg. Deze associaties zijn onderdeel van de migraineaanval, die in stapjes verloopt. Het zijn waarschuwingsverschijnselen, waarbij mensen veranderingen krijgen in hun stemming, geur en smaak. Als de patiënt zich op de chocolade stort, is de aanval dus al begonnen.’

Een trigger én een verlaagde prikkeldrempel zorgen dat de patiënt een tijdelijk verder verlaagde drempel krijgt. Die doet de rest. Bekend is dat migrainepatiënten moeite hebben met grote schommelingen. Maar één van de grootste misverstanden is dat stress migraine veroorzaakt. Integendeel: het merendeel van de patiënten zal erkennen dat het in perioden van grote stress eigenlijk veel beter gaat. Zodra de stress wegvalt, krijgen ze een aanval. Toch komt migraine ook niet door de ontspanning, aldus de neuroloog. ‘Je moet het zo zien: de patiënt wordt waarschijnlijk continu gebombardeerd door factoren die een aanval kunnen uitlokken. Juist door de stress is zijn drempel verhoogd. Als hij weer ontspannen is, krijgen de triggers vrij spel.’ Dat hier sprake is van een rebound-effect of compensatie, ontkent Ferrari stellig. ‘Zie het in termen van medicijnen: je neemt tijdelijk een profylactisch medicijn in, dan stop je ineens, en hebben de aanvallers vrij spel. Je neemt je extra bescherming weg.’

Elektronische dagboekstudie

In een groot NWO-gesubsidieerd onderzoek kijkt Ferrari samen met prof. Van Dijk van Klinische Neurofysiologie naar veranderingen in de prikkeldrempel van de hersenen, samengaand met mogelijke triggerfactoren. Want of de verschijnselen die patiënten meemaken in feite bij de aanval horen, is één. Maar de vraag blijft welke verschijnselen werkelijk waarschuwen voor migraine. Daarom heeft Ferrari een tweede verklaring voor het fenomeen dat patiënten denken te weten waardoor ze een aanval krijgen, de zogenaamde recall bias: ‘Wat is er gebeurd waardoor ik het heb gekregen? Ze kunnen denken: “Ik heb ruzie gehad met mijn vrouw”, of “Ik heb iets gegeten”, of “Ik heb naar de tv gekeken”.’

Zijn er dan nog wel triggermechanismen waar je vat op hebt? ‘Tot dusver niet. Daarom moet je dat ook prospectief onderzoeken. Wij doen dit in een elektronische dagboekstudie. We stellen vast welke gebeurtenissen plaatsvinden en of er wel of niet een aanval komt. De proefpersonen krijgen een palmtopje mee. Op gezette tijden gaat er een piepje en moeten ze een lijstje afstrepen en bijzonderheden melden. Eén van de vragen is natuurlijk: heeft u nu hoofdpijn. Wat is opgeschreven, kunnen ze niet meer veranderen. Dit herhaalt zich enkele keren per dag gedurende een paar maanden. Zo willen we vaststellen of er een relatie is tussen waarschuwingsteken en migraineaanval.’

Hoe een aanval begint, is nog de grote vraag. Ferrari denkt dat de hersenen in een héle vroege fase van de aanval, voordat migrainepatiënten ergens last van hebben, al ontregeld zijn. Voorverschijnselen die mensen ervaren, komen vrijwel zeker uit de hypothalamus en uit de hersenstam. ‘De misselijkheid komt ongetwijfeld door een ontregeling van het braakcentrum in de hersenstam. De grijze stof rondom het kanaaltje in de hersenstam speelt een rol bij pijn en pijnonderdrukking. Een PET-scan laat hierin tijdens het begin van een aanval een storing zien. Waarschijnlijk staan centra in dit oude hersendeel in verbinding met de vijfde hersenzenuw, die in een latere fase ontregeld raakt.’ Hoe de intolerantie voor licht en geluid is te verklaren, weet Ferrari niet. Veel patiënten krijgen aanvallen altijd op hetzelfde tijdstip van de dag, en in bepaalde periodes van het jaar. De suprachiasmatische nucleus die het circadiane ritme helpt reguleren, ligt boven de hypothalamus. ‘Bepaalde aanvallen worden uitgelokt bij verstoring van het circadiane ritme, zoals bij een jetlag of bij ploegendienst. Je moet dan natuurlijk wel een genetische aanleg hebben voor migraine.’

Ionkanalen

‘Blijkbaar heeft migraine meer oorzaken’, vertelt Ferrari, ‘waarvan we er al een aantal kennen.’ Er zijn nu drie erfelijke aandoeningen bekend met duidelijk verschillende ziektebeelden, maar een klinisch gelijke migraineaanval. Eén van de genen die een rol spelen bij migraine is in Leiden ontdekt, en codeert voor een onderdeel van een calciumkanaal. Een afwijking hiervan kan leiden tot familiaire hemiplegische migraine (‘ons paradepaardje’), een ernstige halfzijdige verlamming met migraine. De ontregeling van ionkanalen is volgens Ferrari een heel goed model voor het ontstaan van een aanvalsgewijze aandoening: beide gaan als het ware aan en uit. ‘Ik ben ervan overtuigd dat wat we nu nog migraine noemen, in feite verschillende vormen ervan zijn. De uitdaging is om dat uit te zoeken. Het is hetzelfde als de infectieziekten, waar we het in de vorige eeuw over hadden zonder enig besef dat daarbij misschien wel driehonderd verschillende bacteriën een rol zouden spelen.’

Hoewel het precieze ontstaan van de aura nog onbekend is, heeft de hoofdpijnprofessor wel ideeën over de mogelijke oorzaak van deze uitdovende golf in de cortex, die in het visuele gebied van de hersenschors begint en gemiddeld een half uur aanhoudt. ‘Als je teveel kalium op hersencellen doet, doven ze tijdelijk uit. Het is bekend dat gliacellen een teveel aan kalium weer opnemen. In de visuele cortex zijn relatief weinig gliacellen, dus is daar minder buffercapaciteit om kalium op te nemen.’ Een ontsteking van het trigeminovasculaire systeem zorgt voor het ontstaan van de hoofdpijn: door verwijding van de bloedvaten in de hersenvliezen wordt de vijfde hersenzenuw ontregeld, waardoor vasoactieve neuro-peptiden vrijkomen. Die zorgen voor nog wijdere en doorlaatbare vaten, wat heftige pijn veroorzaakt.

Hormoonreceptoren

De eerste migraineaanval valt meestal in de puberteit. Er zijn mensen die tijdelijk - een jaar of vijftien - migraine hebben. ‘Dat is natuurlijk bizar’, zegt Ferrari in eerste instantie. Maar dan verklaart hij: ‘Bij veel vrouwen verdwijnt migraine na de menopauze. Hormonen kunnen de verhouding van hormoonreceptoren veranderen. Je kunt je voorstellen dat een verandering van de oestrogeenspiegel tijdens de menstruatie dus ook tijdelijk de hoeveelheid beschikbare receptoren kan veranderen, waardoor iemand gevoeliger wordt.’

Verbazingwekkend is ook dat bij tweederde van de zwangere migrainepatiënten de aanvallen ophouden in het tweede en derde trimester. ‘Wat de precieze rol is van hormonen bij migraine, weten we niet. In ieder geval helpt het geven van hormonen bij een aanval tijdens de menstruatie absoluut niet. Het probleem is wel dat zo’n aanval wel vijf dagen kan duren’, legt Ferrari uit. ‘Hierdoor lijkt de migraine moeilijker te behandelen, want dat redt geen medicijn. De patiënten reageren echter net zo goed op bijvoorbeeld triptanen, maar je moet ze tijdens zo’n aanval elke dag geven.’

Droom

Niet alleen is de vaatverwijding die de hoofdpijn in gang zet, onverklaarbaar, ook de reden voor het stoppen van een aanval is nog onbekend. Ferrari houdt het op een verdedigingsmechanisme van het lichaam, waarbij veel serotonine vrijkomt. Serotonine blokkeert de vaatverwijding. De moderne migrainemiddelen, de triptanen, zijn serotonine-agonisten. Tussen de migraine-profylactica zitten ook serotonine-antagonisten. ‘De bestaande profylactica komen allemaal uit de oude doos. Ze zijn aspecifiek, geven veel bijwerkingen en werken slecht. Bij elkaar hebben ze  tien tot vijftien onbekende farmacologische effecten. Er zitten bijvoorbeeld ook ß-blokkers bij en een anti-epilepticum. We weten niet wat er tegen migraine werkt. Mijn droom is dat er ooit een pilletje komt dat de aanval voorkomt.’ De eerste triptanen zijn twintig jaar geleden ontwikkeld om hun directe vaatvernauwende effect. Inmiddels is ontdekt dat ze ook twee andere ‘buitengewoon gewenste’ functies hebben: ze blokkeren de afgifte van vasoactieve neuropeptiden, en de stimulatie van zenuwen in de hersenstam. ‘Van de gemiddelde migrainepatiënt heeft 60 procent binnen twee uur een aanmerkelijke verbetering, 40 procent is dan pijnvrij. Bij eenderde van de patiënten zijn extra doseringen nodig.’

De helft van de patiënten heeft geen baat bij de nieuwe medicijnen. ‘De triptanen werken waarschijnlijk toch te aspecifiek, hoe goed ze ook zijn. En waarschijnlijk zullen deze medicijnen bij de ene vorm van migraine beter werken dan bij de andere. Een derde verklaring is puur farmacokinetisch. Het gebruik van tabletten is eigenlijk heel onlogisch, want tijdens migraineaanvallen zijn patiënten misselijk en de resorptie in maag en darmen is verminderd. Een subcutane injectie met dezelfde stof - bijvoorbeeld sumatriptan - werkt bij 70 tot 80 procent: het wordt beter opgenomen.’ Aan deze vorm zitten natuurlijk bezwaren, vervolgt Ferrari. ‘Patiënten vinden het niet prettig om zichzelf te prikken. En die subcutane vorm heeft ook meer bijwerkingen.’

Boerenverstand

Hoe kies je als dokter nu het juiste middel? ‘Eigenlijk kun je gewoon je boerenverstand gebruiken. Iemand die een aanval heeft die een halve dag duurt, waarbij hij kan rondlopen, kun je meestal gewoon een pijnstiller geven. Maar bij een patiënt die twee dagen kotsend in bed ligt, moet je niet met een pijnstillertje aankomen. Ruwweg tweederde deel van de migrainepopulatie heeft matige tot ernstige migraine. Deze patiënten kunnen hun pijnstillers net zo goed naast het kussen leggen, want er gebeurt niks.’

In de NHG-standaard Migraine staat een stappenplan voor medicatie. Dit betekent dat onvoldoende werkzaamheid of ernstige bijwerkingen van een medicijn reden zijn om het eerstvolgende middel op de lijst voor te schrijven. Ferrari pleit voor wat hij noemt stratified care. ‘Een ouderwetse methode is

stepped-care. Dat lijkt financieel gezien beter, omdat je begint met het goedkoopste. Maar het leidt tot onnodig lang lijden van de patiënt. Het grote probleem is natuurlijk dat de nieuwe medicijnen veel duurder zijn. Stratified care is vele malen beter, kostenefficiënter en dus goedkoper dan de stapsgewijze aanpak. Dat staat gewoon in JAMA.’

Bij frequent medicijngebruik ligt het risico op ‘chronisch dagelijkse hoofdpijn’ op de loer. Maar alternatieven voor medicatie zijn er volgens Ferrari niet. ‘Heel veel mensen verdienen ongelofelijk veel geld met allerlei zogenaamde therapieën, van nekmassage tot voodoo en regendansen. Wat bij sommige mensen kan helpen, is dat ze door “gedragstherapie” beter leren omgaan met de klacht.’ Dit is blijkbaar niet hetzelfde als het voorkómen van een te sterk verlaagde prikkeldrempel. ‘Als we wisten hoe individuele patiënten die krijgen, dan zou dat theoretisch wel kunnen. Het standaardadvies aan migrainepatiënten is weliswaar: probeer regelmatig te leven. Maar dat is ongelofelijk moeilijk. Zeg maar eens tegen een gestresste patiënt: jij moet kalm blijven. In theorie zijn ze mooi, de praktijk leert dat al die leefregels en adviezen absoluut zinloos zijn.’