Bestraling in verbeterde dosering

Nieuwe vormen van fractionering in de radiotherapie

Bij de behandeling van gevorderde tumoren in het hoofdhalsgebied wordt in toenemende mate gebruikgemaakt van radiotherapie. Door de hoeveelheid bestraling toe te dienen in kortere tijd of in kleinere doses kan de genezingskans worden vergroot met gelijkblijvende of slechts een geringe toename van de toxiciteit: winst door fractionering.

Voor lokale behandeling van solide tumoren zijn chirurgie en radiotherapie de belangrijkste opties. Radiotherapie is met name aantrekkelijk vanwege het orgaansparende karakter van deze behandeling, onder meer bij tumoren in het hoofdhalsgebied. Het behoud van de natuurlijke spraak- en slikfunctie is gunstig voor de kwaliteit van leven na de behandeling. Daarnaast is er een cosmetisch argument. Mutilaties aan gelaat en hals zijn immers niet eenvoudig te verbergen. Traditioneel wordt daarom bij beperkte tumoren in het hoofdhalsgebied, zoals larynxcarcinomen en farynxcarcinomen, gekozen voor radiotherapie.

Bij meer gevorderde tumoren werd tot voor kort echter vaak de voorkeur gegeven aan chirurgie omdat de resultaten van radiotherapie alleen onvoldoende werden geacht. Recente ontwikkelingen in de radiotherapie hebben er echter toe geleid dat in toenemende mate nu ook gevorderde tumoren primair worden bestraald. Door optimalisering van de bestralingsschema's is de kans op lokale tumorcontrole verbeterd en voor een aantal tumorcategorieën zijn deze nieuwe bestralingsschema's thans als standaard geaccepteerd.

Dosis en tijd

De basis voor deze vernieuwde bestralingsschema's wordt gevormd door verbeterde inzichten in de radiobiologische mechanismen van fractionering. Hierbij spelen de factoren 'dosis' en 'tijd' een belangrijke rol. Om curatie te bereiken moet een hoge dosis bestraling in het tumorgebied worden afgeleverd. Een dergelijke curatieve dosis moet 'gefractioneerd' worden toegediend om de omliggende en tussenliggende gezonde weefsels zo veel mogelijk te sparen. Naarmate de bestraling in meer en dus kleinere fracties wordt toegediend, krijgen de gezonde weefsels meer gelegenheid om tussen de fracties de bestralingsschade te herstellen.

Door extreem kleine fracties te gebruiken, zogenoemde 'hyperfractionering', kan zelfs de dosis in de tumor worden vergroot terwijl de belasting van de gezonde weefsels beperkt blijft. Bij een traditioneel behandelingsschema wordt bij curatieve behandeling van hoofdhalstumoren een dosis gegeven van 60 tot 70 Gy in 30 tot 35 fracties van 2 Gy in een periode van 6 tot 7 weken. Met hyperfractionering kunnen doses van 76,8 tot 81,4 Gy worden bereikt, waarbij dan 64 fracties van 1,2 Gy of 74 fracties van 1,1 Gy worden toegediend. Om de behandeling in dezelfde tijd te kunnen geven, worden meer (meestal twee) bestralingsfracties per dag gegeven.

Foto: J. Kaanders

Proliferatie van tumorcellen

Een andere vernieuwing is 'versnelde fractionering'. Hierbij blijven de totale dosis en fractiedosis ongewijzigd, maar wordt de factor 'tijd' gebruikt om de behandeling te optimaliseren. Ongecontroleerde celdeling is een van de hoofdkenmerken van maligne tumoren. Deze proliferatie van clonogene tumorcellen gaat voort tijdens de bestralingsbehandeling en kan zelfs aanzienlijk toenemen als reactie op het celverlies ten gevolge van de bestraling. Bij plaveiselcelcarcinomen van het hoofdhalsgebied heeft de clonogene celpopulatie de potentie zich binnen enkele dagen te verdubbelen. Door deze actieve repopulatie wordt het effect van een bestralingsbehandeling die 6 tot 7 weken duurt, gedeeltelijk tenietgedaan.

De behandeling wordt dus effectiever naarmate eenzelfde bestralingsdosis in kortere tijd wordt gegeven. Ook dit wordt bewerkstelligd door meer fracties per dag te geven, echter anders dan bij hyperfractionering, met gelijkblijvende fractiedosis en totale dosis. Klinische studies hebben aangetoond dat als een dosis van 70 Gy wordt gegeven, de behandelduur met maximaal 2 weken kan worden verkort tot 5 weken. Dit gaat weliswaar gepaard met meer toxiciteit van met name het slijmvlies, maar dit blijft binnen aanvaardbare grenzen. Wil men de behandelduur nog verder verkorten, dan moet ook de bestralingsdosis worden verlaagd om te voorkomen dat de toxiciteit van de behandeling te ernstig wordt. Dit is in principe ongewenst omdat een lagere dosis immers de kans op tumorcontrole weer vermindert.

Optimum

Het vinden van het optimum tussen dosis- en tijdsfactoren was vooral in de jaren tachtig en begin jaren negentig onderwerp van klinische studies. In deze tijd zijn meer dan zestig bestralingsschema's in fase-I- en fase-II-studies getest op uitvoerbaarheid, toxiciteit en tumoreffect. De schema's zijn te onderscheiden in drie categorieën: zeer snelle schema's met een behandelduur korter dan vier weken (hierbij wordt de totale dosis met 10 tot 20 procent verlaagd); meer gematigde vormen van versnelde fractionering met een behandelduur van ongeveer vijf weken en gelijkblijvende totaaldosis; en hyperfractionering met verhoging van de totaaldosis bij gelijkblijvende behandelduur.

Het grote aantal fase-I- en fase-II-studies was nodig omdat het aantal mogelijkheden door variatie van de genoemde fractioneringsparameters zeer groot is. Bovendien kunnen relatief kleine aanpassingen in dosis- en tijdsfactoren grote gevolgen hebben, met name voor de toxiciteit.

Het bekendste voorbeeld uit de eerste categorie is het zogenaamde CHART-schema ('Continuous Hyperfractionated Accelerated Radiotherapy') dat in het Londense Mount Vernon Hospital werd ontwikkeld. Dit is een zeer kort schema van slechts twaalf dagen waarbij ook in het weekend wordt doorbehandeld. Dagelijks worden drie fracties van 1,5 Gy gegeven tot een dosis van 54 Gy. Hiermee wordt de behandelduur flink verkort, echter wel ten koste van een vermindering van de totale dosis met ongeveer 20 procent. Er was met dit schema geen verbetering van de tumorcontrole of de overleving bij hoofdhalstumoren. De meest waarschijnlijke verklaring hiervoor is dat de winst door de verkorting van de behandelduur weer wordt tenietgedaan door de verlaging van de dosis.

Eensluidend

Bij de meer gematigde vormen van versnelde fractionering wordt de behandelduur minder drastisch verkort, zodat de totale bestralingsdosis ongewijzigd kan blijven. Dit is te realiseren door gedurende een deel van de behandeling twee fracties per dag te geven. Op deze wijze kan een behandelduur van 5 à 5,5 weken worden bereikt terwijl dosis, fractiedosis en aantal fracties gelijk blijven ten opzichte van een conventioneel schema. Vijf gerandomiseerde studies zijn uitgevoerd met dit type fractionering, waaronder twee met meer dan 1000 patiënten. De resultaten waren eensluidend: een significante verbetering van de lokale tumorcontrole met gemiddeld 8 tot 10 procent.

Met hyperfractionering is een vergelijkbaar resultaat te verkrijgen. Ook dit is aangetoond door verschillende grote gerandomiseerde studies. Relatief nadeel van hyperfractionering is dat het aantal bestralingsfracties ongeveer twee keer zo groot is als in een conventioneel schema. Gedurende de gehele behandeling van circa zeven weken worden twee fracties per dag toegediend, hetgeen een extra belasting is van de toch al te beperkte capaciteit voor radiotherapie. Daarbij komt dat voor patiënten die op grotere afstand van het radiotherapeutisch centrum wonen, het tweemaal daags heen en weer reizen een te grote belasting kan zijn. Voor hen moet dan een beroep worden gedaan op dagverplegingsunits of zij moeten klinisch worden behandeld.

In de afgelopen tien jaar zijn achttien gerandomiseerde studies uitgevoerd met verschillende varianten van de eerdergenoemde drie categorieën van fractioneringsschema's.

Nationale en internationale samenwerkingsverbanden hebben een belangrijke rol gespeeld bij de coördinatie van deze studies. Zeer recentelijk werd een meta-analyse verricht over vijftien studies waarbij individuele gegevens van 6515 patiënten opnieuw werden geanalyseerd. Deze analyse heeft de bevindingen van de meeste individuele studies bevestigd. Er wordt geen winst behaald met zeer snelle schema's waarbij ook een vermindering van de dosis wordt toegepast. Met meer gematigde vormen van versnelde fractionering en met hyperfractionering kan de lokale tumorcontrole met 7 tot 9 procent worden verbeterd. De meta-analyse toonde ook een geringe (3%) overlevingswinst met de nieuwe fractioneringsschema's. Het feit dat de verbeterde lokale tumorcontrole zich niet volledig vertaalt in overlevingswinst, is te verklaren doordat bij een deel van de patiënten na eventueel falen van de radiotherapie nog een tweede curatieve behandeloptie mogelijk is, namelijk chirurgie. Zeker bij het larynxcarcinoom is dit meestal het geval. De winst van de nieuwe fractioneringsschema's is dus vooral de toegenomen mogelijkheid om organen te sparen.

Inmiddels hebben de Nederlandse Werkgroep voor Hoofd-Hals Tumoren (NWHHT) - een samenwerkingsverband van de Nederlandse centra voor hoofdhalsoncologie - en het CBO landelijke evidence-basedrichtlijnen voor de diagnostiek, behandeling en follow-up van het larynxcarcinoom (2000) en van het mondholte- en orofarynxcarcinoom (2003) ontwikkeld. In beide richtlijnen wordt voor gevorderde tumoren - indien wordt gekozen voor radiotherapie - een schema met versnelde fractionering of hyperfractionering aanbevolen. Alle Nederlandse centra voor hoofdhalsoncologie volgen deze aanbevelingen inmiddels op. Algemeen hebben schema's met versnelde fractionering de voorkeur omdat dit logistieke voordelen biedt boven hyperfractionering. De belasting van de capaciteit voor radiotherapie is geringer en ook voor de patiënt is een dergelijk schema minder belastend. Economisch gezien hebben deze schema's ook voordelen aangezien de kosten niet hoger zijn dan die van conventionele radiotherapie.

Effectiviteit

Hoofdhalstumoren zijn relatief zeldzaam; in Nederland vormen zij 4 tot 5 procent van alle maligniteiten. Dit komt neer op ongeveer 2500 nieuwe patiënten per jaar. Het betreft voornamelijk plaveiselcelcarcinomen en de meest voorkomende lokalisaties zijn larynx, mondholte en farynx. De zorg voor deze patiënten is veelal complex en vraagt bijzondere expertise en een multidisciplinaire benadering. In Nederland is deze zorg daarom geconcentreerd in centra voor hoofdhalsoncologie.

Ondanks de lage frequentie wordt er intensief basaal en klinisch onderzoek verricht bij patiënten met hoofdhalstumoren. De fractioneringsstudies zijn hier een voorbeeld van. De eerste fase-I- en fase-II-studies werden begin jaren tachtig verricht. Nu, twintig jaar verder met meer dan 7500 patiënten in gerandomiseerde studies, staat de effectiviteit van versnelde fractionering en hyperfractionering vast.

Deze nieuwe vormen van radiotherapie worden thans in de landelijke richtlijnen voor de behandeling van hoofdhalstumoren krachtig aanbevolen. Deze aanbevelingen zijn door alle centra voor hoofdhalsoncologie ook geïmplementeerd. Naast een, zij het beperkte, verbetering van de levensverwachting is de belangrijkste winst een vergroting van het orgaansparend potentieel van de radiotherapie.

De beschreven ontwikkeling maakt duidelijk dat ook voor relatief weinig voorkomende ziektebeelden ontwikkeling en toepassing van evidence-based medicine zeer wel mogelijk is. Voorwaarden zijn wel een goede internationale coördinatie van het klinisch onderzoek en een adequate organisatie van de zorg op nationaal niveau.

dr. J.H.A.M. Kaanders,
radiotherapeut, UMC St. Radboud, Nijmegen

Correspondentieadres: Dr. J.H.A.M. Kaanders, UMC St. Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen, e-mail: j.kaanders@rther.umcn.nl.

Op verzoek van de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie gaat J.H.A.M. Kaanders in op de gevolgen van nieuwe vormen van fractionering in de radiotherapie.

Baanbrekend onderzoek

De ontwikkeling van de medische praktijk is een zaak van lange adem. Toch zorgt één enkele wetenschappelijke publicatie soms voor een belangrijke doorbraak. In een reeks artikelen geeft Medisch Contact het komende jaar daarvan een aantal voorbeelden, aangedragen door de besturen van de wetenschappelijke verenigingen. Het zijn recente wetenschappelijke artikelen die veel werden geciteerd of juist ten onrechte weinig belangstelling kregen, maar hoe dan ook veel invloed (zullen) hebben op het medisch handelen.

l Fu KK, Pajak TF, Trotti A, c.s. A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 7-16.

l Nguyen LN, Ang KK. Radiotherapy for cancer of the head and neck: altered fractionation regimens. The Lancet Oncol 2002; 3: 693-701.