Surrogaatgeneeskunde: de casus Exelon
Plaats een reactieGeneesmiddelen alleen vergoeden op basis van evidence
Wetenschappelijk onderzoek met patiënten dat is gericht op de evaluatie van een behandeling, maakt bij voorkeur gebruik van voor de patiënt klinisch relevante uitkomstparameters of harde eindpunten, zoals morbiditeit, mortaliteit of genezing. De uitkomst van een behandeling wordt dan uitgedrukt in een betekenisvolle winst in overleving. Daarmee wordt aangegeven dat het gaat om levensduurverlenging uitgedrukt in jaren, in combinatie met de kwaliteit van het resterende leven. Dit heet ook wel: voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensverlenging, of QALY.
Daarnaast bestaan er zogenoemde surrogaatparameters of intermediaire parameters. Voorbeelden van surrogaatparameters in de curatieve geneeskunde zijn metingen van bloeddruk, tumorrespons, cholesterolgehalte, enzymspiegels, virusconcentraties en aantallen CD4+ cellen. Een surrogaatparameter is een eenvoudige maat voor werkzaamheid. Door het gebruik van surrogaatparameters is het mogelijk de belasting voor de patiënt en de grootte, de duur en dus de kosten van een klinisch onderzoek beperkt te houden. Surrogaatparameters zijn van groot belang voor het wetenschappelijk onderzoek. Maar indien enigszins mogelijk moet het in de uiteindelijke beoordeling van een (nieuwe) medische technologie gaan om de in de praktijk waargenomen uitkomsten van de behandeling, waarin de lengte en de kwaliteit van leven zijn verdisconteerd.
Stabilisatie
Wereldwijd vindt wetenschappelijk onderzoek plaats naar het ontstaan van de ziekte van Alzheimer om daarmee aangrijpingspunten te vinden voor de preventie, de diagnostiek en de behandeling ervan. Het zoeken is dus naar goede geneesmiddelen.1 Omdat het om een progressieve neurodegeneratieve aandoening gaat, is het niet redelijk om ervan uit te gaan dat nieuwe geneesmiddelen tegen Alzheimer de kwaliteit van leven verbeteren. In plaats daarvan worden een vertraagde achteruitgang en een tijdelijke stabilisatie van cognitieve functies beschouwd als criteria voor respons; een stabilisatie van de achteruitgang van het geheugen, de spraak en het gedrag wordt gezien als intermediair voor remming van het aftakelingsproces. In plaats van deze intermediaire of surrogaatparameters zouden onderzoekers liever harde uitkomstparameters willen hanteren: betekenisvolle levenswinst en handhaving van kwaliteit van leven, zoals de mate waarin de patiënt in staat is algemene dagelijkse activiteiten uit te voeren, bijvoorbeeld voor zichzelf kunnen zorgen, zich wassen, zich aankleden, eten en andere gewone dingen des levens. Met surrogaatparameters werken, is echter eenvoudiger en er worden sneller resultaten bereikt.
Exelon
Uit dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met Alzheimerpatiënten blijkt dat de respons op rivastigmine (Exelon) 10 procent is in vergelijking met een spontane respons van 6 procent voor de groep patiënten die een placebo kregen.2 De neppil blijkt dus ook op cognitieve functies te werken; we kunnen daarbij denken aan het positieve effect van de extra zorg en aandacht die alle patiënten binnen de studie kregen. De meerwaarde van rivastigmine komt daarmee op 4 procent. Bij de weging van dit resultaat is het van belang te onderkennen dat het hier om surrogaatparameters ging én dat het een studie betrof.3 De resultaten in de praktijk van alledag zijn globaal de helft van die in studieverband.
Met anderen ben ik van mening dat de klinische relevantie van rivastigmine in de praktijk gering zal zijn.2 4-6 Rivastigmine nu al buiten het kader van wetenschappelijk onderzoek toepassen, nodigt uit tot surrogaatgeneeskunde.
Maar er is een tweede aspect waarvoor ik aandacht vraag. Een kwart van de gebruikers heeft tijdens het innemen van rivastigmine last van misselijkheid en braken. We kunnen ons afvragen of het een goede zaak is de patiënt een strohalm aan te bieden en bij de familie en verzorgers valse hoop te wekken. Ook laat ik de vraag onbesproken of vertraging van aftakeling in de fase dat de betrokkene zich hiervan nog bewust is, gewenst is. Kunnen we aannemen dat rivastigmine de noodzakelijke verpleging en verzorging later in het ziekteproces reduceert of gaat het alleen om uitstel?7 Allemaal voer voor medical technology assessment, voor de onderzoeker die oog moet hebben voor de medische, paramedische en economische aspecten én voor de ethische, maatschappelijke en juridische aspecten van nieuwe technologieën.
Dure homeopathie
De vraag hoe de baten bij enkele responders zich verhouden tot de bij allen te maken kosten is wel te beantwoorden. Het CVZ, de vroegere Ziekenfondsraad, maakte een raming van de kostenconsequenties. De kosten zijn aanzienlijk. Voor het gebruik van rivastigmine moet jaarlijks rekening worden gehouden met een kostenpost van circa 20 miljoen, en dat is exclusief de bijkomende kosten voor de noodzakelijke diagnostiek, de indicatiestelling en de controles tijdens het gebruik van het middel.2 Naar mijn mening is de toepassing van rivastigmine vanwege deze hoge kosten en de zeer lage kans op een betekenisvolle levenswinst exemplarisch voor lage-kansgeneeskunde. Rivastigmine lijkt op heel dure homeopathie.
Of surrogaatparameters bruikbaar zijn voor de besluitvorming over toelating tot het verstrekkingenpakket is recent aan de orde geweest. De vraag was voor welke indicaties hyperthermie met curatieve intentie als verstrekking voor vergoeding in aanmerking zou moeten komen. Bij hyperthermie betrof het de principiële vraag of tumorrespons, lokale tumorcontrole of afname van het aantal lokale tumorrecidieven meer als surrogaatparameters moesten worden beschouwd dan als directe uitkomstparameters.
Als criterium is uiteindelijk gekozen voor die indicatie (cervixcarcinoom) waarbij de uitkomst van behandeling relatief hard is, dat wil zeggen in een maat waarin lengte en kwaliteit van leven waren verdisconteerd. Een opmerkelijk verschil met rivastigmine dus: coulant ten aanzien van de toelating tot het pakket van rivastigmine, streng ten aanzien van hyperthermie.
Harde criteria
Evidence-based medicine is gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek. Er zijn verschillende levels of evidence in omloop met een indeling in de mate van bewijs. Hoog scoren het aantal studies en de mogelijkheid om meta-analysen uit te voeren; hoe meer gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials, des te hoger op de bewijsladder.
Afspraken over de mate van bewijs zijn belangrijk maar - en daar gaat het mij nu om - het bewijs hangt óók af van de validiteit van de gekozen parameter van onderzoek. Wat bewijst een gemeten verandering in bloeddruk, tumorgrootte, bloedspiegel of serumconcentratie? Het bewijst de werkzaamheid van het middel en dat onderzoekers op de goede weg zijn. Maar voor evidence-based medicine en de omschrijving van gepaste zorg, en vooral voor richtlijnen, standaarden en protocollen is meer nodig.
Resultaten die zijn gemeten aan de hand van gegevens over de lengte en de kwaliteit van leven behoren veel hoger te scoren dan die van een surrogaatparameter. Waarom?
Indien de toelating tot het wettelijke verstrekkingenpakket wordt gebaseerd op surrogaatuitkomsten, is de drempel tot het pakket laag en stroomt er veel in de gezondheidszorg. Beter is de wetenschappelijke onderbouwing voor pakketbeslissingen te baseren op relatief harde evidentie. Beter, omdat patiënten om zorg vragen die de lengte en de kwaliteit van leven gunstig beïnvloedt. Beter ook, omdat nee zeggen op macroniveau de voorkeur verdient boven het neerleggen van het vraagstuk van prioritering en rantsoenering bij individuele artsen die toch al steeds vaker nee moeten verkopen. Ik ben voor klinisch-wetenschappelijk onderzoek waarbij in een vroeg stadium van surrogaatparameters gebruik wordt gemaakt. In latere stadia van onderzoek moet het echter om Evidence gaan.
Voor de toelating tot het wettelijk verzekerde pakket en daarmee tot de collectieve financiering, stel ik zo hard mogelijke criteria voor: in de praktijk waargenomen uitkomsten van behandeling waarin lengte en kwaliteit van leven zijn verdisconteerd. Inderdaad, geen levenswinst meer voor elke prijs. <<
dr. J.H. Mulder,
internist n.p., werkzaam bij het ministerie van VWS
De auteur schreef dit artikel op persoonlijke titel.
Correspondentie per e-mail:
SAMENVATTING
l Een gemeten verandering in bloeddruk, tumorgrootte, bloedspiegel of serumconcentratie door een nieuw ontwikkeld geneesmiddel bewijst dat het klinisch wetenschappelijk onderzoek op de goede weg is.
l Voor evidence-based medicine en de omschrijving van passende medische zorg is méér nodig: gegevens over lengte en kwaliteit van leven.
l Voor de toelating tot het wettelijk verzekerde pakket geldt een strengere eis: in de praktijk waargenomen uitkomsten van behandeling waarin lengte en kwaliteit van leven zijn verdisconteerd.
Literatuur
1. Mayeux R, Sano M. Treatment of Alzheimers Disease. N Eng J Med 1999; 341 (22): 1670-9. 2. Beoordeling geneesmiddelen bij de ziekte van Alzheimer; rivastigmine (Exelon). Ziekenfondsraad 1998 nr. 801. 3. Rosler M, Anand R, Cicin-Sain A, Gauthier S, Agid Y, Dal-Bianco P et al, on behalf of the B303 Exelon study group. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimers disease: international randomise controlled trial, met commentaar van Bayer T, Another piece of the Alzheimers jigsaw. BMJ 1999; 318: 633-9. 4. Het effect van rivastigmine bij de ziekte van Alzheimer. Houdt rivastigmine het alledaagse gewoon? Gebu 1999; 34 (2): 17-22. 5. Verhey FR, Heeren TJ, Scheltens P, Gool WA van. Cholesteraseremmers bij de ziekte van Alzheimer: voorlopige aanbevelingen voor de praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142 (38): 2091-5. 6. Storosum JG, Gool WA van, Elferink AJA, Zwieten BJ van. Cholinesteraseremmers bij de ziekte van Alzheimer. Tijdschrift voor Psychiatrie 1999; 41 (9): 519-27. 7. Neumann P. The Cost-Effectiveness of New Drugs for Alzheimers Disease. Harvard Center for Risk Analysis 1999; 7: 4.
- Er zijn nog geen reacties
