Heinekenprijs voor de Geneeskunde naar Vishva Dixit

Voor zijn onderzoek naar celdood ontving Vishva Dixit eind september de Dr. A.H. Heinekenprijs voor de Geneeskunde. Een van zijn wetenschappelijke ontdekkingen is de rol van ‘moleculaire scharen’ bij celdood. Kennis die relevant is voor de behandeling van bijvoorbeeld kanker en sepsis.

Zoals wel vaker het geval is bij artsen, komt ook Dixit (1956) uit een echte artsenfamilie. Zijn ouders, van Indiase komaf, werkten beiden als arts in Kenia en ook zijn oudere broer en zus zijn arts. Het was zijn broer die voor hem een opleidingsplek bij de pathologieafdeling aan de Washington University in St. Louis in de Verenigde Staten regelde. Aldaar startte Dixits carrière als wetenschapper. Hij verkoos fundamenteel onderzoek boven klinisch onderzoek. ‘Behandelingen komen en gaan, die veranderen met de tijd en technologische ontwikkelingen, maar een signaleringsroute zoals de krebscyclus niet, zulke fundamentele kennis blijft.’

Aanvankelijk deed hij onderzoek naar een bloedplaatjeseiwit (trombospondine), maar begin jaren negentig koos hij voor een destijds meer onontgonnen onderzoeksterrein: celdood. Inmiddels is zijn onderzoek, waaronder zijn vroege werk naar apoptose – geprogrammeerde celdood – ook in medische leerboeken opgenomen; een jongensdroom van Dixit, die op jonge leeftijd al boeken over wetenschap verslond.

Immuuntherapie

Tijdens een publiekslezing, die in het kader van de prijsuitreiking plaatsvond, laat Dixit op een groot scherm zien hoe een gezonde cel sterft. Toen hij dit beeld als jonge onderzoeker voor het eerst onder de microscoop zag, was dat een eurekamoment. Toendertijd was al bekend dat activatie van de ‘doodsreceptor’, de Fas-receptor, tot celdood leidt, maar Dixit ontdekte dat de signaleringsroute van een doodsrecept uniek is in vergelijking met andere receptoren. De doodsreceptor activeert onder andere enzymen, ‘moleculaire scharen’, die de cel in stukken ‘knippen’. Onder de microscoop ziet dat tafereel er als een ‘dodendans’ uit. Dixit: ‘We leven doordat we voortdurend doodgaan.’

Deze moleculaire scharen spelen ook een belangrijke rol bij immuuntherapie bij kanker. ‘Het basisprincipe van immuuntherapie is dat een cytotoxische T-cel de kankercel doodt’, legt Dixit uit, en ‘de cytotoxische T-cel doet dit via een one-two punch’: de T-cel injecteert moleculaire scharen in de kankercel én activeert de doodsreceptor, waardoor ook via die weg de dodendans in de kankercel plaatsvindt.

Sepsis

Tegenwoordig houdt Dixit zich onder andere bezig met inflammatoire celdood. Bij deze vorm van celdood komen in één keer veel en verschillende cytokinen vrij uit een cel. De vraag was lange tijd hoe dat kan, want de zogenoemde ‘leiderloze’ cytokinen kunnen niet eigenhandig uit een cel ontsnappen, zegt Dixit. Hij ontdekte dat de moleculaire scharen het enzym gasdermin D in de cel kunnen activeren, waardoor dat een poort in de celwand vormt. Door die poort kunnen de leiderloze cytokinen vervolgens ontsnappen.

Het vrijkomen van cytokinen in groten getale leidt ook tot collaterale schade, bijvoorbeeld bij sepsis, waar wereldwijd jaarlijks miljoenen mensen door overlijden. Volgens Dixit is het niet mogelijk om de verschillende cytokinen die dan vrijkomen apart met een geneesmiddel te blokkeren, maar hij denkt dat een gasdermin-D-remmer mogelijk wel een profylactische behandeling voor sepsis kan zijn in een intensivecaresetting. ‘Een gasdermin-D-remmer is als een hamer die meerdere signaleringsroutes in één keer blokkeert.’

Dat vereist wel timing. Als de sepsis al overduidelijk aanwezig is, komt ook een ‘hamer’ te laat om de immuunreactie te dempen, maar als het middel te vroeg wordt toegediend krijgt de infectie vrij spel. Daarom verwacht Dixit dat een gasdermin-D-remmer pas in de kliniek bruikbaar is als er ook biomarkers voor sepsis zijn die timing van de remmer mogelijk maken. Meerdere bedrijven doen volgens hem onderzoek naar die biomarkers en gasdermin-D-remmers.

Opvallende keuze

Inmiddels werkt Dixit al jaren voor het biotechbedrijf Genentech, een onderdeel van het farmaceutische bedrijf Roche, dat zijn onderzoek financiert. Dat hij desondanks de Dr. A.H. Heinekenprijs voor de Geneeskunde krijgt is een opvallende keuze. ‘Dat laat zien dat we uiteindelijk allemaal wetenschappers zijn, of we nou in de academie of het bedrijfsleven werken.’

De Stichting Alfred Heineken Fondsen financiert weliswaar de Heinekenprijzen, maar de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW) verzorgt het nominatieproces en selecteert de laureaten. Op deze constructie is overigens ook kritiek. Zo schreef Klaas Landsman, hoogleraar wiskunde aan de Radboud Universiteit en lid van de KNAW, hier recentelijk in NRC een kritisch opiniestuk over.

De Heinekenprijzen blijken opvallend vaak aan toekomstige Nobelprijswinnaars te worden toegekend. Zo won Jennifer Doudna in 2016 Dr. H.P. Heinekenprijs voor Biochemie en Biofysica en in 2020 de Nobelprijs voor Scheikunde, en dit jaar won Carolyn Bertozzi dezelfde Heinekenprijs en kort erna ontving ze samen met twee andere wetenschappers eveneens de Nobelprijs voor Scheikunde.

Vishva Dixit

● 1956 geboren in Kisii, Kenia;

● geneeskundestudie Universiteit van Nairobi, Kenia;

● 1981 opleiding tot patholoog, Washington University in St. Louis;

● 1986 patholoog, University of Michigan en benoemd tot hoogleraar (1995);

● hoogleraar farmaceutische chemie, University of California;

● sinds 1997 werkzaam bij biotechbedrijf Genentech, onder andere vicepresident van de Genentechafdeling Early Discovery Research.

Bronnen