Genmutatie beschermt tegen alzheimer: wat zegt dat?

Een zeldzame genetische mutatie beschermt kennelijk tegen een vroege vorm van de ziekte van Alzheimer. Dat blijkt uit een casus die uitvoerig wordt beschreven en geanalyseerd in Nature Medicine door Francisco Lopera c.s.

Zoals veel van de zesduizend leden van zijn uitgebreide Colombiaanse familie, was deze man drager van de PSEN1-E280A-mutatie die ertoe leidt dat mensen al tussen hun 45ste en 50ste levensjaar de ziekte van Alzheimer krijgen. Toen hij 67 was leken zijn hersenscans op die van een patiënt met ernstige alzheimer, maar klinisch had hij slechts een lichte cognitieve stoornis. Een tweede mutatie in een gen dat codeert voor het eiwit reeline lijkt daarbij een rol van betekenis te spelen. Pas toen hij begin zeventig was, ontwikkelde de man een matige vorm van dementie, aldus de auteurs. Hij stierf op 74-jarige leeftijd ten gevolge van een pneumonie.

Wat opviel was dat scans van zijn hersenen weliswaar wezen op hoge niveaus van amyloïde plaques, maar dat er slechts een beperkte hoeveelheid tau-tangles te zien was in de entorinale cortex, die betrokken is bij geheugenvorming en navigatie. Om meer zicht te krijgen op wat er precies aan de hand is, creëerden de onderzoekers genetisch gemanipuleerde muizen met dezelfde zeldzame mutatie. Bij de dieren zorgde de gemuteerde vorm van reeline er vervolgens voor dat het tau-eiwit chemisch werd gemodificeerd, waardoor het vermogen om zich rond neuronen te clusteren inderdaad werd afgeremd.

Het reeline blijkt bovendien te binden aan dezelfde receptoren als het eiwit ApoE, dat, zoals bekend, ook wordt geassocieerd met de ziekte van Alzheimer bij mensen (en dat zijn de meeste) die de PSEN1-E280A-mutatie niet hebben. Interessant is in dit opzicht dat enige jaren geleden dezelfde onderzoeksgroep een vrouw op het spoor kwam met dezelfde zeldzame mutatie die ook pas dertig jaar later dan gemiddeld dementie ontwikkelde. Net als de man in de nieuwste studie bevatten de hersenen van deze vrouw veel meer amyloïde dan verwacht zou worden bij iemand met zo weinig alzheimersymptomen. Waarschijnlijk speelde bij haar een mutatie in het ApoE-gen een beslissende, beschermende rol.

Opnieuw zaait de studie van Lopera c.s. twijfel over de aanname dat de ziekte van Alzheimer voornamelijk wordt veroorzaakt door amyloïde plaques, die momenteel het doelwit zijn van een paar door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen. Onderzoek zou zich, volgens een commentator in Nature, moeten richten op de vraag wat het precieze mechanisme is waardoor reeline en gemuteerd ApoE elk op hun manier de aanmaak van tau-tangles beïnvloeden, en in hoeverre dat dan weer een rol zou kunnen spelen bij mensen die alzheimer krijgen maar niet behept zijn met de zeldzame PSEN1-E280A-mutatie.