‘Er moet een referentiegenoom voor Caribische Nederlanders komen’

Mieke van Haelst zoekt naar de genetische oorzaak van vaak onbegrepen erfelijke aandoeningen en de behandeling ervan, zoals zeldzame vormen van obesitas. Een paar weken geleden sprak ze haar oratie uit als hoogleraar klinische genetica aan de Universiteit van Amsterdam.

Daarin memoreerde ze dat de eerste klinisch genetici kinderartsen waren met een speciale interesse in aangeboren afwijkingen. Inmiddels vormt de klinische genetica een vast onderdeel van de meeste orgaanspecialismen. ‘Omdat erfelijke ziekten vaak meerdere generaties treffen, zijn wij de familiedokters onder de medisch specialisten.’ Desgevraagd geeft ze een paar voorbeelden. Zo zijn er kinderen met ‘leptinereceptordeficiëntie’: twéé schrijffouten in het leptinereceptorgen. Van beide gezonde ouders hebben ze er één geërfd. Van Haelst: ‘Die leptinereceptor moet goed werken, zodat de hersenen het signaal kunnen afgeven dat je genoeg gegeten hebt. Vanaf de geboorte hebben deze kinderen een onverzadigbare eetlust.’ Volgens haar heeft een juiste diagnose bij hen vaak al een positief effect: de ouders begrijpen dan de constante vraag om eten en kunnen daarmee rekening houden door alleen op vaste tijden gezonde voeding te geven. Inmiddels is er ook medicatie waardoor de defecte receptor in de hersenen kan worden omzeild, en het gevoel van verzadiging toch kan ontstaan.

Stukje DNA ontbreekt

Nog een voorbeeld is het ‘16p11.2-deletiesyndroom’: in dit geval ontbreekt er een stukje DNA op het 16de chromosoom. ‘Ook dat leidt tot ernstige obesitas, maar ook tot een groter risico op een grote hoofdomtrek, epilepsie, spraak- en taalproblemen en autisme. Het omgekeerde komt ook voor: bij een duplicatie van chromosoom 16p hebben patiënten juist ondergewicht en een kleine hoofdomtrek.’ In het Amsterdam UMC bestaat inmiddels een poli voor deze genetische afwijkingen waar Van Haelst al ruim honderd patiënten zag. ‘Ook bij hen kan de onverzadigbare eetlust medicamenteus behandeld worden. Voor hun gedrag- en stemmingsstoornissen krijgen ze medicijnen die helaas niet altijd het beoogde effect óf wisselende bijwerkingen hebben. Maar met de zogeheten “DNA-medicatiepas” kan nu op basis van het genetisch profiel, de juiste dosering van de medicatie afgestemd worden.’

Het is zeker niet de bedoeling dat iedereen met obesitas bij haar op de stoep staat voor een genanalyse, waarschuwt Van Haelst. ‘Daarvoor moet je strikte criteria hanteren, zodat deze prijzige gentesten niet onnodig ingezet worden. Dus let op kinderen die al voor hun 5de onverzadigbaar veel eten. Er is ook een indicatie als er sprake lijkt te zijn van dominante overerving: je ziet dan een opmerkelijke splitsing in een gezin: de helft heeft obesitas en de andere helft niet. Of als in een groot gezin één persoon obees is en de rest niet: mogelijk is er dan sprake van autosomaal recessieve overerving.’

Cantú-syndroom

Dat het hier gaat om zeldzame en bovendien monogenetische aandoeningen wil niet zeggen dat deze kennis niet breder van pas komt. Van Haelst: ‘Je stelt de diagnose bij de heftigste gevallen van dit type ziekten, maar ook minder heftige gevallen kunnen ervan profiteren.’ Van Haelst geeft als voorbeeld het zeer zeldzame Cantú-syndroom. Twintig personen in Nederland en 150 personen wereldwijd zijn daarmee bekend. Kinderen met dat syndroom worden geboren met extreme lichaamsbeharing, een hoog geboortegewicht en een vergroot hart. Op latere leeftijd kan lymfoedeem in de benen ontstaan. Maar er zijn er ook die slechts enkele kenmerken hebben, zoals een vergroot hart of lymfoedeem. De kenmerken van het syndroom lijken op de bijwerkingen van een antikaalheidmiddel (minoxidil) voor mannen; naast de gewenste extra haargroei werden bij deze mannen ook hart- en vaatproblemen en wat grovere gelaatskenmerken gezien. Het was bekend dat het middel aangrijpt op een kaliumkanaal. Van Haelst en medewerkers hebben laten zien dat een afwijking in het ABCC9-gen inderdaad de werking van die kaliumkanalen verstoort waardoor het Cantú-syndroom ontstaat. Bekend is dat diabetes type 2 veroorzaakt wordt door varianten in het ABCC8-gen en dat dat goed is te behandelen met glibenclamide. Omdat het ABCC9- en ABCC8-gen op elkaar lijken, zou het Cantú-syndroom misschien óók succesvol met glibenclamide behandeld kunnen worden – dierexperimenten wijzen in die richting. Inmiddels loopt er een klinische trial waarbij personen met Cantú-syndroom een lage dosering glibenclamide innemen. Ook de minder heftige gevallen zouden baat kunnen hebben bij de bevindingen van dit onderzoek.

Polygene risicoscores

Behalve monogenetische overerving komt volgens Van Haelst ook polygenetische overerving steeds beter in beeld. Met een recent gestart initiatief, HUGE NL, een denktank voor humane genetica, evalueert ze ‘perspectieven en meningen’ over mogelijke toepassingen van de nieuwste genetische technieken. ‘Op basis van polygene risicoscores kunnen persoonlijke preventieve screeningsprogramma’s aangeboden en verbeterd worden voor diverse ziektebeelden, zoals voor borstkanker. De hielprikscreening zou in de toekomst uitgebreid kunnen worden op basis van een genoomanalyse. In dat geval heb je immers direct beschikking over opgeslagen data van het gehele genoom en kun je daarop inzoomen als dat nodig is. Voorbeeld: stel een kind ontwikkelt op vierjarige leeftijd onbegrepen ernstige klachten en symptomen. Je zou dan al meteen in die data kunnen kijken naar de genetische oorzaak, zodat het kind en de ouders niet een lang diagnostisch proces hoeven door te maken en persoonlijke behandeling direct kan starten.’

Afro-Caribisch genoom

Overigens moet je bij een genoomanalyse de gegeven data wel kunnen interpreteren. Van Haelst wijst wat dat betreft op een belangrijke omissie. Ze heeft die opgemerkt in haar werk op de Nederlandse Caribische eilanden. ‘Naast patiëntenzorg, geef ik daar onderwijs en heb ik wetenschappelijk onderzoeksprojecten opgezet. De gemiddelde stamboom van mensen is daar complexer, wat de interpretatie van genetische testresultaten lastig maakt. Soms worden ze als “variant van onbekende betekenis” gerapporteerd. Dit komt doordat het humane referentiegenoom voor het overgrote deel gebaseerd is op mensen afkomstig uit West-Europa. Daarom wil ik het Afro-Caribisch genoom verder in kaart brengen, zodat de genetische testresultaten beter geïnterpreteerd kunnen worden, zowel voor de populatie op de Caribische eilanden alsook voor de patiënten die wij op ons spreekuur in het Amsterdam UMC zien.’