Coronacrisis versnelt onderzoek, ook als het niets met corona te maken heeft
1 reactie
Dat de covid-19-epidemie dramatische gevolgen heeft (gehad), is duidelijk. Het biedt daarnaast ook kansen, soms in onderzoeksgebieden waar je in eerste instantie niet aan zou denken, blijkt uit het verhaal van internist-nefroloog Raphaël Duivenvoorden.
Er is in jaren niet zoveel gezegd en geschreven over de oude antimalariamiddelen chloroquine en hydroxychloroquine als tijdens de covid-19-epidemie. Na initieel optimisme over mogelijke werkzaamheid, volgde al snel vooral teleurstellende resultaten van klinisch onderzoek. Een paar weken geleden publiceerden onderzoekers van de Radboud Universiteit in preprint – zonder peerreview, op medRxiv – over de remmende werking van de middelen op het aangeboren afweersysteem, dat belangrijk is bij de bestrijding van infecties. Laatste auteur van het artikel is internist-nefroloog Raphaël Duivenvoorden. Hij was niet verrast over zowel het enthousiasme als de teleurstelling over de middelen: ‘Bij andere virale infecties zoals hiv, griep, en chikungunya, zijn ze ook in beeld geweest als mogelijk geneesmiddelen. Ze laten vaak in vitro wel remming van replicatie zien, ook bij coronavirussen. Voor die andere virussen is goed uitgezocht of het in mensen werkt, en interessant genoeg is dat nog nooit het geval geweest. Sterker nog, bij hiv en chikungunya zag je zelfs dat er meer virale replicatie optrad. Verder weten we dat chloroquine en hydroxychloroquine immunomodulerende activiteit hebben, dat het de afweerreactie kan remmen. Daarom werkt het tegen auto-immuunziekten zoals SLE en reumatoïde artritis. Maar het mechanisme is onduidelijk. Toevallig was ik al bezig met onderzoek daarnaar, nog voordat corona uitbrak. Ik probeerde mechanistisch te ontrafelen wat daar gebeurde.’ Is dat een logisch onderzoeksonderwerp voor een nefroloog? ‘De immunologie is een belangrijk onderdeel van mijn vak. Zowel bij het ontstaan van nierschade – bijvoorbeeld door een auto-immuunziekte zoals SLE – als bij niertransplantaties, spelen afweercellen een belangrijke rol. Ik richt mij vooral op de aangeboren afweer, de monocyten en macrofagen.’
Duivenvoorden werkt daarbij samen met internist Mihai Netea, die eerder naam maakte met zijn ontdekking van de zogenaamde getrainde immuniteit. Daarbij gaat het niet over het adaptieve afweersysteem (B- en T-cellen die na een infectie zeer specifiek geheugen voor een bepaald micro-organisme hebben), maar over het aangeboren deel (zoals macrofagen en monocyten). Ook dat heeft een soort geheugen. Duivenvoorden: ‘Na een infectie treden epigenetische veranderingen op waardoor genen die voor inflammatie zorgen als het ware “open” gaan staan. Bij een volgende stimulus komt de ontstekingsreactie sneller op gang. Het is niet zo specifiek als het adaptieve afweersysteem, het werkt algemener en het lijkt geen permanente situatie. Met anderen onderzoek ik hoe dit op basaal niveau in elkaar steekt.’
Zoals gezegd deed Duivenvoorden al onderzoek naar chloroquine en hydroxychloroquine. Door de covid-19-epidemie ontstond de mogelijkheid om patiënten die op experimentele basis het middel kregen – ‘aan het begin van de uitbraak was de drempel laag om toch iets te proberen’ – te bestuderen. ‘Daaruit bleek dat monocyten en macrofagen vroeg in de infectie een belangrijke rol spelen. Dat verwacht je ook bij mensen die nog geen afweer tegen SARS-CoV-2 hebben ontwikkeld. We vonden verder dat chloroquine en hydroxychloroquine op functioneel en epigenetisch niveau de getrainde afweer verstoren. Het remmende effect op het aangeboren afweersysteem kan mogelijk verklaren waarom het in vitro misschien wel het virus remt, maar in de mens niet.’
De getrainde immuniteit speelt ook een belangrijke rol bij het onderzoek naar het mogelijk beschermende effect van BCG-vaccinatie tegen covid-19. Van het BCG-vaccin is bekend dat het breder beschermt dan tegen alleen tuberculose. De getrainde immuniteit zou hierbij een belangrijke rol spelen. Recent onderzoek van de groep van Netea, dat in Cell Host & Microbe verscheen, liet zien dat de afweercellen van gezonde vrijwilligers na vaccinatie meer cytokinen produceerden en dat er andere genen waren geactiveerd dan in de cellen van de placebogroep. Duivenvoorden kijkt met interesse naar de BCG-studies: ‘Natuurlijk omdat daarmee de risico’s van SARS-CoV-2-infecties hopelijk verlaagd kunnen worden. Maar het ontrafelen van de werking van het immuunsysteem biedt ook aanknopingspunten hoe we het voor andere doeleinden kunnen inzetten. Bij niertransplantaties bijvoorbeeld gebruiken we afweerremmers die allemaal gericht zijn op het adaptieve immuunsysteem, met name de T-cellen. Maar het afweersysteem is een groot netwerk. Na een transplantatie geeft de door ischemie beschadigde donornier stoffen af waar macrofagen en monocyten op aanslaan. Die maken cytokines aan die het adaptieve systeem activeren. Als we de activatie van macrofagen en monocyten precies kunnen afremmen, blijven de T-cellen rustiger en kan er in theorie tolerantie tegen de nier ontstaan. In muizen hebben we dit al aangetoond. Het BCG-onderzoek is door de coronacrisis in een versnelling geraakt, en kan ons hopelijk een stapje verder brengen over hoe we dit naar de kliniek kunnen vertalen.’
A.G. Sangster
bedrijfsarts, Dwingeloo
Interessant verhaal.
Succes met het vervolg.
Dat zou voor meer vakgebieden nieuwe inzichten kunnen geven.