Zorgen om de dag van morgen
Plaats een reactie
Nieuw antibioticum biedt slechts tijdelijk bescherming
In de ruim zeventig jaar dat men beschikt over antibiotica is een immens resistentieprobleem ontstaan. Het nieuwe middel linezolid is dan ook zeer welkom. Zaligmakend is het echter niet, want de eerste meldingen van resistentie zijn al weer binnen. Van een terughoudend antibioticabeleid en preventieve maatregelen valt voor de toekomst meer heil te verwachten.
Begin dit jaar is in Nederland het antibioticum linezolid (Zyvox) beschikbaar gekomen.1 Bijzonder aan dit middel is dat het de eerste representant is van een nieuwe groep: de oxazolidinonen - een groep volledig ongerelateerd aan de reeds bestaande antibiotica (zie ook blz. 1051). Het werkingsmechanisme is niet geheel bekend, maar duidelijk is dat het middel aangrijpt op de bacteriële eiwitsynthese in de initiatiefase. Deze werking is uniek en er bestaat geen kruisresistentie met andere eiwitsyntheseremmers. Linezolid heeft een goede activiteit tegen gram-positieve micro-organismen en is vrijwel niet werkzaam tegen gram-negatieve bacteriën.
Gezien de uitgebreide resistentieproblematiek die wereldwijd voorkomt onder verschillende - belangrijke - gram-positieve ziekteverwekkers, is linezolid zonder meer een nuttige aanwinst. In het buitenland zijn op dit moment vooral de volgende micro-organismen problematisch: meticilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycine-resistente enterokokken (VRE), en penicilline-resistente Streptococcus pneumoniae (PRSP). In dit artikel zal de stand van zaken met betrekking tot deze drie pathogenen worden besproken en de rol die linezolid kan hebben in de bestrijding ervan.
Stafylokokken
Meticilline-resistente stafylokokken (MRSA) zijn in Nederland inmiddels bekend vanwege de epidemische verheffingen die van tijd tot tijd in de ziekenhuizen voorkomen en die met, soms ingrijpende, preventieve maatregelen moeten worden beteugeld. De media geven hieraan de nodige ruchtbaarheid. In het buitenland is er maar zelden sprake van een dergelijke aandacht in de lekenpers, omdat MRSA daar veel minder intensief werd en wordt bestreden. Dit heeft ertoe geleid dat MRSA nu in vrijwel alle buitenlandse ziekenhuizen endemisch aanwezig is.2
Over het algemeen is ongeveer 40 tot 50 procent van alle stafylokokken-isolaten meticilline-resistent. Deze stammen zijn vaak ook resistent voor vele andere antibiotica, hetgeen de therapeutische opties terugbrengt tot slechts één keuze, te weten een glycopeptide (bijvoorbeeld vancomycine).
In Nederland en Scandinavie is de prevalentie van MRSA erg laag dankzij een search-and-destroy-beleid.
Dit heeft een groot aantal nadelen met betrekking tot de effectiviteit van de behandeling, de bijwerkingen en de kosten. Ook gaat de introductie van MRSA in ziekenhuizen gepaard met een significante toename in de ziekenhuissterfte aan stafylokokkeninfecties. Ten slotte wordt met het toegenomen gebruik van vancomycine ook melding gemaakt van MRSA-isolaten die minder goed gevoelig zijn voor vancomycine, de zogenaamde vancomycine-intermediair-gevoelige S. aureus (VISA).3 Dit zou de therapeutische opties tot nul reduceren.
De introductie van linezolid is derhalve meer dan welkom. Het middel is goed werkzaam tegen MRSA en heeft een aantal voordelen ten opzichte van vancomycine. Niet in de laatste plaats de orale behandelingsmogelijkheid is in dit verband van belang. Helaas is echter de eerste melding van resistentie-ontwikkeling van MRSA tegen linezolid inmiddels gerapporteerd.4 In Amerika is linezolid al eerder beschikbaar gekomen en gezien de ernstige resistentieproblemen meteen op grote schaal toegepast. De snelle melding van resistentievorming in een MRSA-isolaat geeft te denken over de toekomstige bruikbaarheid van linezolid.
In Nederland en Scandinavië is de prevalentie van MRSA nog steeds erg laag (> 1%) dankzij een landelijk geïmplementeerd search and destroy-beleid.5 Het handhaven van dit beleid biedt zonder twijfel meer zekerheid over de toekomstige therapeutische opties bij stafylokokkeninfecties dan het vertrouwen op de introductie van nieuwe antibiotica.
Enterokokken
Een ander resistentieprobleem betreft de vancomycine-resistente enterokokken (VRE). Enterokokken zijn micro-organismen met van nature een relatief gering ziekmakend vermogen, maar zijn van nature ook ongevoelig voor de meeste antibiotica. Ernstige infecties komen zelden voor en worden bij voorkeur behandeld met amoxicilline, zo nodig gecombineerd met een aminoglycoside. Bij resistentie of overgevoeligheid voor penicillineachtige middelen is een glycopeptide het enige alternatief.
Een beperkt therapeutisch arsenaal, maar gezien de relatieve zeldzaamheid van ernstige infecties leidt dit in de praktijk niet frequent tot problemen. Echter, sinds ruim een decennium wordt vanuit Amerika in toenemende mate bericht over vancomycine-resistentie van enterokokken.6 Aangezien deze bacteriën ook vaak ongevoelig zijn voor amoxicilline, ontstaat zo een vrijwel onbehandelbaar micro-organisme. Sinds de meldingen van VRE uit Amerika toenemen, wordt ook een sterke toename gerapporteerd van ernstige infecties met dit enterokok in het algemeen.6 De morbiditeit en mortaliteit van VRE zijn in observationeel onderzoek hoger gebleken dan die van vancomycine-gevoelige enterokokken.7
In andere delen van de wereld speelt dit probleem niet of nauwelijks. De oorzaak hiervan is niet geheel duidelijk, maar het enorme gebruik van vancomycine in Amerika speelt ongetwijfeld een rol.
In Nederland worden zelden of nooit infecties met VRE gemeld. Komt dit micro-organisme in Nederland dan niet voor? Uit een onderzoek van Van den Braak c.s. in Nederlandse ziekenhuizen bleek dat ongeveer 1,5 procent van de bevolking in de darm is gekoloniseerd met VRE,8 hetgeen wordt geweten aan het tot voor kort toegestane gebruik van avoparcine - een aan vancomycine gerelateerde stof - in de veehouderij.
Het dragerschap bij de mens leidde tot nu toe zelden tot manifeste infecties. Recentelijk zijn echter enkele epidemieën in Nederlandse ziekenhuizen gemeld op afdelingen met een hoog vancomycinegebruik.9 10 Een signaal dat alertheid is geboden en dat er (inter)nationale richtlijnen moeten komen om verdere verspreiding van dit micro-organisme tegen te gaan.9
Linezolid is goed werkzaam tegen VRE. Maar ook hier zijn de eerste meldingen van het ontstaan van resistentie tijdens therapie met dit middel al gedaan.11 De werkzaamheid van linezolid lijkt zeker in deze toepassing van beperkte duur. Ook hier geldt dat voorkomen nog altijd beter is dan genezen.
Pneumokokken
Een laatste voorbeeld betreft de penicilline-resistente pneumokokken (PRSP), een van de belangrijkste pathogenen voor de mens. In Amerika veroorzaakt dit micro-organisme naar schatting jaarlijks 7 miljoen gevallen van otitis media, 500.000 pneumonieën, 50.000 bacteriëmieën en 3.000 meningitiden. Voor de introductie van antibiotica was de mortaliteit van een pneumokokken-pneumonie ongeveer 33 procent.12 Met de komst van antibiotica is die mortaliteit sterk gedaald tot ver onder de 10 procent.
Aanvankelijk waren alle pneumokokken-isolaten zeer gevoelig voor penicilline. Eind jaren zestig van de vorige eeuw kwamen echter, vrijwel gelijktijdig, de eerste meldingen van PRSP uit Zuid-Afrika, Nieuw-Guinea en Spanje. Dit probleem heeft zich nu vrijwel over de gehele wereld verspreid. In Amerika is nu nog maar 66 procent van de pneumokokken-isolaten gevoelig voor penicilline.13 Verder is 12 procent van alle stammen ongevoelig voor drie of meer groepen van antibiotica, waardoor ernstige infecties nauwelijks meer zijn te behandelen. Ook hier is vancomycine het laatste redmiddel. Maar omdat dit middel oraal niet toepasbaar is, vereist de behandeling parenterale toediening met alle nadelige gevolgen, zoals ziekenhuisopname, van dien.
Linezolid is goed werkzaam tegen PRSP en kan zowel parenteraal als oraal worden toegediend. De behoefte aan dit nieuwe middel is in het buitenland dus groot. In Nederland is penicillineresistentie nog niet of nauwelijks een probleem. Wel is recent in een multicentrisch onderzoek een hoog percentage resistentie tegen macroliden gevonden (9% versus 1% vier jaar eerder).14 Dit is waarschijnlijk het gevolg van het sterk toegenomen gebruik van deze middelen in de eerste lijn. Het aantal prescripties van macroliden aan jonge kinderen blijkt sinds 1994 vervijfvoudigd.15
De toekomst met betrekking tot resistentie in Nederland is zeker niet zorgeloos. Ervaringen elders leren dat het tij zeer snel kan keren. In IJsland bijvoorbeeld, nam de incidentie van PRSP binnen vijf jaar toe van vrijwel 0 procent tot 20 procent. Nadere analyse leerde dat dit was te wijten aan een samenloop van omstandigheden die sterk lijkt op wat er de laatste jaren in Nederland gebeurt.16
Het volgende model is geconstrueerd. In IJsland is het gebruikelijk dat beide echtelieden werken en dat kinderen worden opgevangen in kinderdagverblijven. Kinderen zijn het belangrijkste deel van de populatie met betrekking tot dragerschap en infecties met pneumokokken. Veruit de meeste antibiotische behandelingen voor bovenste-luchtweginfecties worden, relatief gezien, aan kinderen verstrekt. Zo ontstaat een bijzondere epidemiologische situatie: de gevoelige individuen, kinderen, worden met elkaar in contact gebracht in het kinderdagverblijf, alwaar overdracht eenvoudig kan plaatsvinden. De antibiotische druk is hoog, want veel kinderen worden behandeld. Hierbij moet nog worden opgemerkt dat de druk op het gebruik van antibiotica wordt versterkt door het feit dat zieke kinderen niet naar het kinderdagverblijf kunnen c.q. mogen. Dit veroorzaakt weer spanningen in de thuissituatie omdat de ouders in hun functioneren op het werk worden belemmerd. De ouders oefenen vervolgens druk uit op de huisarts om antibiotica voor te schrijven, opdat het kind zo snel mogelijk weer beter wordt.
Alle voorwaarden voor een snelle verspreiding van een resistente stam zijn hiermee aanwezig. Wat in IJsland nog ontbrak was de introductie van de PRSP. Dit gebeurde vanuit het buitenland, waarschijnlijk vanuit Spanje, waar vele IJslanders plegen te overwinteren.17 De analogie met de situatie in Nederland gaat hiermee volledig op, tot en met de mogelijke introductie van PRSP vanuit Spanje.
Een en ander kan dus snel veranderen en in de tussentijd is een voortdurende alertheid op het voorschrijven van antibiotica geboden. Met name de toepassing van antibiotica bij bovenste-luchtweginfecties is grotendeels omstreden18 en heeft, gezien het veelvuldig voorkomen van dergelijke infecties, een grote impact op het totaal aan antibiotische prescripties.
Toverdrank
Antibiotica hebben nog maar een kort leven achter de rug: ongeveer 70 jaar. Zeker als we dit plaatsen in het perspectief van de vele tienduizenden jaren van evolutie tussen mens en microben. In dit korte leven is wereldwijd een immens resistentieprobleem ontstaan. Dit maakt de conclusie onontkoombaar dat het antibiotische bestaan eindig is. De introductie van een echt nieuw middel wordt dus zeker verwelkomd, maar met gepaste terughoudendheid.
Nederland bevindt zich samen met Scandinavië sowieso nog in een zeer bijzondere situatie met betrekking tot de resistentieproblematiek. Deze situatie lijkt sterk op die van het dorpje van de dappere Galliërs Asterix en Obelix, dat hardnekkig verzet blijft bieden tegen de almachtige en alom aanwezige Romeinen. Het is opvallend dat we dit verzet nog steeds volhouden. De toverdrank bestaat in dit geval uit een terughoudend antibioticabeleid en preventieve maatregelen.
De infectiepreventie en het antibioticabeleid in het ziekenhuis zijn bij MRSA en VRE van het grootste belang. Deze zijn in Nederland goed gestructureerd door middel van nationale infectiepreventierichtlijnen (Werkgroep InfectiePreventie) en lokale formularia voor antibiotische therapie. Of de implementatie in de toekomst uitvoerbaar blijft, zal met name afhangen van de druk op de financiële middelen in de ziekenhuizen en de bereidheid van de werkers in de intramurale gezondheidszorg om van tijd tot tijd de mouwen op te stropen.
Een voorbeeld van hoe het mis kan gaan, is te vinden in Engeland. Daar was van oudsher de medische microbiologie een zeer goed ontwikkeld specialisme. Ondanks alle aanwezige kennis en kunde heeft men echter tijdens de kaalslag die zich binnen de Engelse gezondheidszorg heeft voltrokken, de strijd tegen de resistentie verloren.
Voor de beheersing van PRSP is de situatie complexer. Dit speelt met name in de eerste lijn, alwaar het voorschrijven van antibiotica ook aan verandering onderhevig is. De recentelijk sterk toegenomen resistentie tegen macroliden bij een toegenomen gebruik van antibiotica baart grote zorgen. Daarnaast spelen veranderingen in maatschappelijke structuren een belangrijke rol, zoals het toegenomen aantal tweeverdieners met als gevolg meer kinderen in kinderdagverblijven, maar ook de maatschappelijke positie van de huisarts. Wordt het nu en in de toekomst nog geaccepteerd dat de dokter eens een keer geen antibiotica voorschrijft? Misschien bestelt de patiënt ze dan wel zelf via het internet? Het mag duidelijk zijn dat Nederland nog steeds vooroploopt in de wereld met betrekking tot de inperking van de antibiotische resistentie. Maar, alertheid is geboden want de in- en externe druk neemt toe. Met alle inspanningen hopen we het einde van een mooi tijdperk toch nog even uit te stellen.
dr. J.A.J.W. Kluytmans,
arts-microbioloog, Amphia Ziekenhuis Breda, locatie Langendijk
Correspondentieadres:
Literatuur
1. Diekema DJ, Jones RN. Oxazolidinone antibiotics. The Lancet 2001; 358: 1975-8 2. Voss A, Milatovic D, Wallrauch-Schwarz C, Rosdahl VT, Braveny I. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Europe. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13(1): 50-5. 3. Tenover FC, Briddle JW, Lancaster MV. Increasing resistance to vancomycin and other glycopeptides in Staphylococcus aureus. Emerg Infect Dis 2001; 7: 327-32. 4. Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G, Eliopoulos GM, Wennersten C, Venkataraman L et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. The Lancet 2001; 358: 207-8. 5. Vandenbroucke-Grauls CM. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus control in hospitals: the Dutch experience. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17: 512-3. 6. Centers for Disease Control and Prevention. National Nosocomial Infection Surveillance (NNIS) System report. Data summary from January 1990May 1999. June 1999. AM J Infect Control 1999; 27: 520-32. 7. Bhavnani SM, Drake JA, Forrest A, Deinhart JA, Joner RN, Biedenbach DJ, Ballow CH. A nationwide, multicenter, case-control study comparing risk factors for vancomycin-resistant and susceptible enterococcal bacteremia. Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 36: 145-158. 8. Braak N van den, Ott A, Belkum A van, Kluytmans J, Koeleman JG, Spanjaard L et al. Prevalence and determinant of fecal colonization with vancomycin-resistant Enterococcus in hospitalized patients in the Netherlands. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: 520-4. 9. Ridwan B, Mascini E, Reijden N van der, Verhoef J, Bonten M. What action should be taken to prevent spread of vancomycin resistant enterococci in European hospitals? BMJ 2002; 324: 666-8. 10. Timmers GJ, Zwet WC van der, Simoons-Smit IM, Savelkoul PH, Meester HH, Vandenbroucke-Grauls CM, Huijgens PC. Outbreak of vancomycin-resistant Enterococcus faecium in a haematology unit: risk factor assessment and successful control of the epidemic. Br J Haematol 2002; 116: 826-33. 11. Gonzales RD, Schreckenberger PC, Graham MB, Kelkar S, Denbesten K, Quinn JP. Infections due to vancomycin-resistant Enterococcus faecium resistant to linezolid. The Lancet 2001; 357: 1179. 12. Swartz MN. Attacking the pneumococcus - A hundred years' war. NEJM 2002; 346: 722. 13. Thornsberry C, Sahm DF, Kelly LJ, Critchley IA, Jones ME, Evangelista AT, Karlowsky JA. Regional trends in antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the united states: results from the trust surveillance program, 1999-2000. 14. Mouton JW, Jansz AR. The DUEL study: a multi-center in vitro evaluation of linezolid compared with other antibiotics in the Netherlands. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 486-91. 15. Hyde TB, Gay K, Stephens DS, Vugia DC, Pass M, Johnson S et al. Macrolide resistance among invasive Streptococcus pneumoniae isolates. JAMA 2001; 286: 1857-62. 16. Kristinsson KG. Effect of antimicrobial use and other risk factors on antimicrobial resistance in pneumococci. Microb Drug Resist 1997; 3: 117-23. 17. Soares S, Kristinson KG, Musser JM, Tomasz A. Evidence for the introduction of a multiresistant clone of serotype 6B Streptococcus pneumoniae from Spain to Iceland in the late 1980s. J Infect Dis 1993;1 68: 158-63. 18. Buchem FL van, Dunk JH, Hof MA van 't. Therapy of acute otitis media: myringotomy, antibiotics, or neither? A double-blind study in children. Lancet 1981; 24: 883-7.
SAMENVATTING
l Begin dit jaar is het antibioticum Linezolid beschikbaar gekomen. Het betreft een middel uit een volledig nieuwe groep.
l Linezolid heeft een goede werkzaamheid tegen gram-positieve micro-organismen, inclusief de belangrijkste resistente micro-organismen, te weten meticilline-resistente Staphylococcus aureus, vancomycine-resistente enterokokken en penicilline-resistente Streptococcus pneumoniae.
l In het buitenland geven deze bacteriën grote problemen.
l Gezien de nu al gerapporteerde resistentie tegen Linezolid biedt handhaving van het infectiepreventie- en antibioticabeleid in Nederland meer zekerheid voor de toekomst dan het vertouwen op de ontwikkeling van nieuwe antibiotica.
Baanbrekend onderzoek
De ontwikkeling van de medische praktijk is een zaak van lange adem. Toch zorgt één enkele wetenschappelijke publicatie soms voor een belangrijke doorbraak. In een reeks artikelen geeft Medisch Contact daarvan een aantal voorbeelden, aangedragen door de besturen van de wetenschappelijke verenigingen. Het zijn recente wetenschappelijke artikelen die veel werden geciteerd of juist ten onrechte weinig belangstelling kregen, maar hoe dan ook veel invloed zullen hebben op het medisch handelen.
Op verzoek van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie gaat dr. J.A.J.W. Kluytmans in op de resistentie tegen antibiotica en de rol van het nieuwe antibioticum Linezolid, zoals onder andere beschreven in:
l Oxazolidinone antibiotics. The Lancet 2001: 358: 1975-8.
l Vandenbroucke-Grauls CM. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus control in hospitals: the Dutch experience. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17: 512-3.
l Swartz MN. Attacking the pneumococcus - A hundred years war. NEJM 2002; 346: 722.
foto: Hans Oostrum
Ook in dit nummer: De jacht op nieuwe antibiotica
Brieven
Voor wat, hoort wat
De afgelopen maanden is veel gesproken en geschreven over de(vermeende) beïnvloeding door farmaceutische bedrijven van artsen en het verscherpte toezicht hierop door de overheid en inspectie. Artsen moeten zich in hun voorschrijfgedrag laten leiden door objectieve criteria zoals effectiviteit, ontbreken van bijwerkingen (SOJA-analyse bijvoorbeeld, 3), studies over kwaliteit van leven, farmacoeconomie et cetera en niet door persoonlijk gewin. In dat uitgangspunt kan ik mij vinden.
De Vries besluit zijn bijdrage aan Medisch Contact (1) als volgt: Lagere prijzen leiden immers alleen tot lagere kosten als de goedkopere geneesmiddelen ook daadwerkelijk worden voorgeschreven. De steun van de voorschrijvers is derhalve onontbeerlijk. Hopelijk zijn zij bereid mee te werken aan het welslagen van dit experiment. Teneinde dit te bereiken zouden zorgverzekeraars in de verleiding kunnen komen per regio of per instelling afspraken te maken om de winst die middels het voorschrijven van generieke geneesmiddelen wordt behaald (deels) te laten behouden en weer in te zetten ten behoeve van de zorg: extra praktijkondersteuning, extra formatieplaatsen voor specialisten et cetera of anders wel voor premieverlaging.
Er is op zich niets mis met dergelijke afspraken waardoor het gewenste gedrag beloond wordt (zie illustratie) zolang het maar openlijk gebeurt, echter het voorschrijven van medicijnen wordt ook dan gestuurd. Wat moet een arts wanneer uit toekomstig onderzoek blijkt dat atorvastatine (specialité) toch wat beter scoort dan simvastatine (generiek)? Wat blijft over van een gericht en restrictief antibioticabeleid (2) indien de voorschrijvende arts zijn of haar targets moet halen met generiek ciprofloxacine? Het is daarom dat ik bij lezing van het artikel van de Vries een déjà vue ervoer. Even flitste het spreekwoord De pot verwijt de ketel door mijn hoofd maar nee, de motieven van de zorgverzekeraars, mocht het de door mij geschilderde kant op gaan zijn nobel, echter de potentiële bijwerkingen dezelfde.
Dhr. R. Dahlmans, internist te Weert
15 juli 2002
1) Vries, de S., Medisch Contact, 2002; 57: 1059
2) Kluytmans J., Medisch Contact 2002; 57: 1048-1050
3) Janknegt R. en Steenhoek A., Drugs 1997; 53: 551-562
- Er zijn nog geen reacties
