Ziek van je voorouders

Genealogie helpt moleculaire genetica bij opsporing ziektegenen

Verre verwantschap tussen de ouders kan de oorzaak zijn van ziekte bij een kind. Genetici maken gebruik van dit gegeven en zetten bij hun zoektocht naar ziekmakende genen genealogen in. Die speuren naar nog onbekende familieverbanden tussen patiënten.

Bertus Kuyt is genealoog. Wat ooit begon als hobby, is nu zijn werk. ‘Ik kom uit Scheveningen en de vissersverhalen die daar de ronde deden werden nogal eens aangezet. Van mijn opa wist ik dat hij scheepjes zou hebben gehad die in de jaren ‘30 waren vergaan. Toen ik een jaar of 16 was, ben ik naar het Haagse gemeentearchief gegaan om te zien of ik iets kon vinden over mijn familiegeschiedenis.’

Kuyt werd gegrepen door het zoeken in genealogische archieven. ‘Ik vond het spannend. Je vindt allerlei informatie en die begint steeds meer te leven.’ Toen er in 1977 een vacature voor een genealoog was bij de toenmalige afdeling Antropogenetica van de Vrije Universiteit kon Kuyt, die tot dan toe als elektronicus werkte en rechten studeerde, van de genealogie zijn werk maken.

Kuyt: ‘Van genetica wist ik nagenoeg niets, maar dat was niet echt belangrijk. Ik werd ingezet om familieonderzoek te verrichten in het kader van patiëntenvoorlichting. De klinisch geneticus bestond nog niet maar er waren wel zogeheten erfelijkheidsadviseurs. Als er ouders op spreekuur kwamen met een kind van wie werd vermoed dat het een zeldzame recessieve aandoening had, zocht ik uit of de ouders verre verwanten van elkaar waren. Bij zo’n aandoening is het namelijk waarschijnlijk dat beide ouders het afwijkende gen van één gezamenlijke voorouder hebben gekregen.’

Kwartierstaat

Voor het in kaart brengen van de voorouders van patiënten maakte Kuyt een kwartierstaat, een in generaties gerangschikte opgave van de voorouders van een bepaald persoon. Hij doorzocht hiervoor gemeentearchieven en haalde de benodigde gegevens uit geboorte-, sterfte- en trouwakten. ‘Van de ouders en de grootouders van de patiënt heb je de namen meestal al. Als die laatste zijn overleden, kun je de persoonskaarten opvragen. Dit systeem bestond van 1940 tot 1 oktober 1994 en is de voorloper van wat nu de gemeentelijke basisadministratie is. Op een persoonskaart staan per individu de gegevens: met wie iemand getrouwd is, wie zijn ouders zijn et cetera. Met een beetje geluk kom je na twee generaties in de archief-periode terecht. Dat is de periode van voor 1940. Daarvan zijn de gegevens namelijk sowieso openbaar. Voor recentere gegevens moet je wat meer moeite doen, maar voor medisch onderzoek is het meestal geen probleem.’

Voor de kwartierstaat speurde Kuyt de ouders van de ouders van de ouders op, tot wel acht generaties terug. Destijds was dat uitsluitend archiefwerk. Als Kuyt de benodigde informatie bij elkaar had, droeg hij deze over aan de erfelijkheidsadviseur. Bij de voorlichting zelf was ik niet betrokken.

Wetenschappelijk onderzoek

Tegenwoordig is Kuyt helemaal niet meer betrokken bij de patiëntenvoorlichting. Zijn inzet is verlegd naar het wetenschappelijk onderzoek. Om dezelfde reden als bij de patiëntenvoorlichting kan de genealogie de genetica een enorme dienst bewijzen. Bij een recessieve erfelijke aandoening waarvan nog onduidelijk is welk gen of welke genen betrokken zijn, is het nuttig om te weten of patiënten een gezamenlijke voorouder hebben. Indien dit het geval is, betekent het dat de patiënten hoogstwaarschijnlijk dezelfde afwijking in het gen hebben. De patiënten hebben beide kopieën van het ziekmakende gen van diezelfde voorouder gekregen. Dit vergemakkelijkt het zoeken naar het gen.

‘Als er een gezamenlijke voorouder oftewel founder is, is het bovendien zeer waarschijnlijk dat het om een aandoening gaat waarbij maar één gen betrokken is’, vult dr. ir. Jan Pronk aan. Pronk is als senior-onderzoeker werkzaam bij de sectie Medische genoomanalyse van de afdeling Klinische en Antropogenetica van de Vrije Universiteit (en een verre achterneef van Kuyt, zo zocht de genealoog voor de grap eens uit).

Met behulp van Kuyt heeft de onderzoeksgroep waar Pronk deel van uitmaakt genen gevonden voor de beenmergziekte Fanconi-anemie en recenter voor Vanishing White Matter (VWM), een neurologische aandoening die bij kinderen voorkomt.

Klein dorpje

Kuyt: ‘Voor het wetenschappelijk onderzoek maak ik nog steeds kwartierstaten van alle patiënten en kijk of er ouderparen zijn die in verschillende kwartierstaten voorkomen. Hiervoor zijn ook computerprogramma’s beschikbaar, maar zolang het aantal ouderparen beperkt blijft tot 128 of 256 per patiënt gaat dat prima met het blote oog. Tenminste, als er niet te veel patiënten zijn. Heb je bijna veertig patiënten van wie je de gegevens bij elkaar moet halen, zoals ik enige jaren terug deed voor het onderzoek naar de genetische oorzaak van Fanconi-anemie, dan gaat het al om veertig keer 256 ouders. Een generatie verder terug gaat het ineens om 20.000 namen. Het is meestal te bewerkelijk om verder terug te gaan dan acht generaties. Hoewel je vanwege internet niet alles meer uit het archief hoeft te halen (zie kader) kost me dat toch een jaar zoekwerk.’

Bovendien is het volgens Kuyt voor de genetica niet altijd nodig om in de archieven zo ver terug te zoeken dat het gezamenlijke ouderpaar is gevonden. ‘Geografische consanguïniteit is vaak al voldoende. Op een zeker moment vind je dat rond 1800 de patiënten zijn terug te leiden tot vijf ouderparen in een klein dorpje. Als je verder ziet dat er in dat dorp in die periode twintig reproductieve ouderparen woonden, weet je in feite al genoeg. In die tijd was de bevolking vrij stabiel. Ga je twee generaties terug, dan heb je namelijk die twintig reproductieve ouderparen allemaal in beeld. Dat hierbij ook gezamenlijke voorouders van de patiënten zitten, is nagenoeg zeker. Je weet dat er kwartierverlies gaat optreden: nog een generatie terug heb je tachtig namen van ouders, terwijl er maar twintig vruchtbare paren wonen. Dat betekent dat personen op meerdere plaatsen in de kwartierstaat staan.’

Geografische consanguïniteit

Bij het onderzoek naar de genetische achtergrond van VWM vond Kuyt ook geografische consanguïniteit. Een deel van de patiënten van wie DNA beschikbaar was, kwam van oorsprong uit één regio in Overijssel. Twee andere patiënten hadden hun wortels in Noord-Limburg.

‘De oorzaak van deze witte-stofziekte was in het geheel nog niet bekend’, licht Pronk toe. Tot dan toe werd VWM gediagnosticeerd op basis van het klinische beeld in combinatie met MRI-patronen. In de hersenen zie je in de loop van de tijd steeds minder witte stof. Soms zijn meerdere kinderen in een gezin aangedaan. Dit duidt op een recessief overervende aandoening. Wij wilden weten welk gen verantwoordelijk is voor de ziekte.’

Voor een ruwe schatting waar het gen zou kunnen liggen, is begonnen naar een zogeheten genomewide scan. Hierbij zijn alle chromosomen met vierhonderd markers onderzocht.

‘We hebben ons in eerste instantie gericht op twee gezinnen waarin twee kinderen de ziekte hebben. Dit biedt voordelen omdat je dan kunt zoeken naar stukken DNA die beide patiëntjes van hun ouders hebben gekregen. De kinderen moeten het ziekmakende gen namelijk zowel van hun vader als van hun moeder hebben gekregen. Ook hebben we het DNA van een patiënt uit een consanguïn huwelijk in de analyse meegenomen. Hierbij is het immers zeer waarschijnlijk dat het gen afkomstig is van één voorouder’, zegt Pronk. ‘Ervan uitgaande dat het een recessieve aandoening betreft, zoek je naar stukjes chromosoom die homozygoot zijn’.

Met deze methode kwam Pronks onderzoeksgroep tot twaalf chromosomale gebieden waar het gen zou kunnen liggen. Als voor een van deze gebieden zou blijken dat alle patiënten die specifieke stukken DNA van hun ouders hebben gekregen, neemt de statistische waarschijnlijkheid dat het bewuste gen zich in dat deel van het DNA bevindt, sterk toe. De twaalf gebieden werden opnieuw onderzocht, maar nu met DNA van meer patiënten en hun familie.

Pronk: ‘Helaas leverde dit geen resultaat op. De overervingspatronen weken af. We zagen bijvoorbeeld geen verschil tussen het betreffende DNA van een patiënt en een gezond kind.’

Terugkijkend naar de genomewide scan bleek er nog een dertiende gebied aan te wijzen waar het gen kon liggen. ‘Doordat een marker in dat gebied niet had gewerkt, misten we informatie. Een nader onderzoek van dit gebied op chromosoom 3 liet zien dat het wel heel waarschijnlijk was dat het gen hier moest liggen. Aan de hand van de LOD-score (een soort odds-ratio) konden we berekenen dat er een kans van 1 op 100.000 was dat dit door toeval was ontstaan en het gen hier niet ligt.’

Verbaasd

Met het aantonen dat het gen voor VWM op de lange arm van chromosoom 3 ligt had men het gen nog niet in handen. Sterker nog: binnen de grenzen van het aangewezen gebied lagen zo’n 25 genen. Welk gen verantwoordelijk was voor VWM, was nog niet duidelijk. ‘De volgende stap is dat je gen voor gen van alle patiënten de DNA-volgorde bepaalt. In het gebied lagen zes genen waarvan bekend is dat ze hersenspecifiek zijn. Hier hebben we ons eerst op geworpen. Tot onze verbazing vonden we niet één gen dat bij alle patiënten gemuteerd was, terwijl je verwacht dat als patiënten uit één gebied komen, ze precies dezelfde mutatie hebben. Daarna gingen we de overige genen op willekeurige volgorde onderzoeken. Uiteindelijk vonden we in één gen bij bijna alle patiënten mutaties. Dit moest het gen voor VWM wel zijn.’

Had de mutatie niet bij bijna alle maar bij álle patiënten aanwezig moeten zijn?

‘Nee’, zegt Pronk. ‘Toen duidelijk werd om wat voor gen het ging, snapten we waarom we juist bij de twee patiënten uit Limburg geen mutatie hadden gevonden. Het gevonden gen codeert namelijk voor een subunit van een eiwitcomplex. Van de twee Limburgse patiënten zijn we direct de genen die coderen voor de vier andere subunits gaan onderzoeken. In een van deze genen vonden we al snel wat we zochten. Bij deze patiënten was er in een van de andere subunits een mutatie.

Dat het betreffende eiwitcomplex in afwijkende vorm VWM kan veroorzaken, ligt niet voor de hand. Pronk: ‘Het complex is een translatie initiërende factor die in alle cellen nodig is. Blijkbaar kan een specifieke afwijking van een zeer algemeen voorkomend eiwit in een gespecialiseerde cel leiden tot een specifiek ziektebeeld. Onder leiding van hoogleraar kinderneurologie Marjo van der Knaap wordt nu onderzocht hoe de vork precies in de steel zit. Ondertussen zijn we op zoek naar de genetische oorzaak van weer een andere witte-stofziekte. Ook daarbij hebben we de kunde van Kuyt ingezet.’

Genealogie anno 2004

Veel genealogische gegevens zijn tegenwoordig digitaal verkrijgbaar. De akten van de burgerlijke stand worden in rap tempo geïndexeerd en beschikbaar gesteld via Genlias. Op den duur moet deze databank 20,2 miljoen familienamen omvatten, waarvan 8,3  miljoen unieke namen. In Genlias staat aangegeven waar en hoe je een akte kunt vinden. De aktes zelf zitten niet in de database.

De grootste internationale database is opgezet door de mormonen in Salt Lake City. Hierin zitten bijna 2 miljard namen. De mormonen verrichten genealogisch onderzoek om overleden familieleden volgens protocol opnieuw te trouwen en te dopen, zodat ze alsnog kunnen toetreden tot het hemelse rijk. Dit wordt gezien als een heilige plicht. Hiervoor verzamelen ze van over de hele wereld genealogische data.

Voor een groot genealogisch onderzoek naar Nederlandse voorouders is het vaak handiger om in Salt Lake City te zoeken dan in Nederland. Genealoog Kuyt geeft een voorbeeld: ‘Je weet dat iemand is geboren in Steenwijkerwold. Dan moet je naar het archief in Zwolle. Daar vind je ook de huwelijksakte waarop staat dat de vader afkomstig is uit Weststellingwerf in Friesland. Dan moet je naar Leeuwarden. Zijn ouders blijken vervolgens uit Vledderveen te komen. Dat is Drenthe, dus kun je naar het archief in Assen. De mormonen hebben de volledige vrij toegankelijke onderdelen van de Nederlandse bevolkingsboekhouding (akten van de burgerlijke stand, bevolkingsregisters, en kerkelijke registratie van voor 1813) tot 1940 op microfilm vastgelegd. Dat zoekt een stuk makkelijker.’ << EJP

Bronnen:

www.genlias.nl

,

www.ancestry.com

Referenties
. Leegwater PAJ et al. The Gene for leukoencephalopathy with vanishing white matter is located on chromosome 3q27. Am J Hum Genet 1999; 65: 728-39.  . Leegwater  PAJ et al. Subunits of the translation initiation factor eiF2B are mutant in leukoencephalopathy with vanishing white matter. Nature genetics 2001; 29: 383-8.  . Knaap MS van der et al. Mutations in each of the five subunits of translation initiation factor eIF2B can cause leukoencephalopathy with vanishing white matter. Ann Neurol 2002; 51: 264-70.