Wissels op het spoor

Vijfentwintig jaar moest het duren voordat DNA een plaats kreeg in de klinische genetica. 'Waar blijft dat nu, dat DNA?' kon de klinisch geneticus zich eind jaren zeventig nog afvragen. Inmiddels is het antwoord gegeven: jaarlijks worden in Nederland 16.000 DNA-diagnosen gedaan voor 240 ziekten.

Genetica was in de dagen dat Watson en Crick hun baanbrekende DNA-artikel publiceerden in Nederland een weinig opvallend vak. De beoefenaren waren meestal botanici die geen grootse visie op het vakgebied hadden. Het was in die tijd dat celbioloog prof.dr. Dirk Bootsma begon met zijn studie biologie in Utrecht. Aanvankelijk merkte hij weinig van de revolutionaire inzichten die in Nature waren verschenen. Bootsma, een van de pioniers van het DNA-onderzoek: ‘Pas in de jaren zestig hebben vooral biochemici en microbiologen de nieuwe ontwikkelingen in de genetica opgepikt. We deden onderzoek naar bacteriën en bacteriofagen, naar schimmels, naar mechanismen van transductie en transformatie en het overbrengen van genetische eigenschappen met behulp van geïsoleerd DNA.’

Bootsma zag al vrij snel veel in de combinatie van genetica en celbiologie: in feite de bakermat van de humangene mapping. ‘Men zegt wel eens dat Nederland niet heeft bijgedragen aan genomics: maar eigenlijk is het hier begonnen. Wij hebben de tweede internationale conferentie over dat onderwerp georganiseerd, in 1974 in Rotterdam. In die tijd was je al blij dat je per jaar van veertig genen kon aangeven waar ze waren gelokaliseerd op chromosomen. Veel verder kwam je toen nog niet.’

Knippen en plakken

In het begin van de jaren zeventig werd de recombinant-DNA-techniek ontdekt, een grote doorbraak. Onderzoekers konden, aldus Bootsma, voortaan knippen en plakken met DNA. Een techniek die risico’s met zich mee zou kunnen brengen - risico’s die niemand goed overzag. ‘Wetenschappers hebben zelf een moratorium ingesteld: ze zouden de techniek voorlopig niet gebruiken’, vertelt Bootsma. Op een in 1975 in het Californische Asimolar gehouden conferentie spraken onderzoekers af geval voor geval en stap voor stap zowel de risico’s als mogelijkheden van genetische manipulatie verder te onderzoeken en bij overheden op wet- en regelgeving aan te dringen, om zo eventuele risico’s voor henzelf, het laboratoriumpersoneel en het milieu te beperken. Er kwamen aanbevelingen over de gebruikte vectoren (plasmiden, fagen) en bacteriële gastheren, alsmede over good microbial practice in het algemeen.

Het moratorium werd opgeheven en vervangen door regelgeving. Bootsma zelf was voorzitter van de commissie die de ‘vrij strenge’ regels voor Nederland vaststelde.

Samen met klinisch geneticus prof. dr. Hans Galjaard bouwde Bootsma intussen de afdeling Celbiologie en Genetica van de Erasmus Universiteit uit tot het excellente onderzoekscentrum dat het nog steeds is. Evenals Bootsma had Hans Galjaard - vader en gezicht van de klinische genetica in Nederland - in het begin van zijn loopbaan bij het medisch-biologisch lab van TNO in Rijswijk gewerkt. Daar was hij geïnteresseerd geraakt in de ontwikkeling van ‘ultramicrochemische methoden’, die het mogelijk maakten met een bescheiden hoeveelheid celmateriaal toch biochemisch onderzoek te doen. Maar vooral was hij geïnteresseerd in erfelijke stofwisselingsziekten. Galjaard kwam op het idee om die ultrachemische technieken te gebruiken voor prenatale diagnostiek. Op zijn bekende uitbundige toon zegt hij terugkijkend: ‘In 1968 deed ik de eerste prenatale diagnose in Nederland: ik sliep niet meer, want vond een normale uitslag, en moest wachten tot het kind geboren was. Gelukkig zat ik goed. Vanaf dat ogenblik had ik een prima leven. Ik werd in de hele wereld gevraagd.’

Wissels

Medisch ethicus prof. dr. Guido de Wert ziet de introductie van de prenatale diagnostiek als een van de wissels op het spoor dat de genetica de laatste drie decennia in de geneeskunde heeft getrokken. ‘Die diagnostiek,’ zegt hij in zijn werkkamer aan de Maastrichtse Universiteit, ‘werd begroet door artsen en direct betrokkenen als een volstrekt nieuwe methode die het mogelijk maakte dat bij mensen met een verhoogd genetisch risico de geboorte van een gehandicapt kind kon worden voorkomen. Anderen waren minder positief: ze zagen het als een ontwikkeling die haaks stond op de traditionele taakopvatting van de arts, waartoe beëindiging van zwangerschappen zeker niet behoorde; dat was geen primaire of secundaire preventie. Gaandeweg vatte in brede lagen van de bevolking niettemin de mening post dat selectieve abortus in geval van een ernstige ziekte of afwijking een aanvaardbare, zij het dramatische optie is.’

De voortschrijdende secularisatie en het opkomende feminisme hebben daar zeker toe bijgedragen. ‘Ook de openheid van de discussie, de aandacht voor het perspectief van de aanstaande ouders en het vertrouwen dat het met het hellend vlak niet zo’n vaart loopt, speelden daarbij een rol. Prenatale diagnostiek en abortus zijn hier van meet af aan uit een bevolkingseugenetisch vaarwater gehaald; selectieve abortus werd en wordt gezien als een noodoplossing die gerechtvaardigd kan worden met een beroep op de draagkracht van de zwangere vrouw, van haar partner, en van het kind - en niet als een oplossing die de samenleving in financiële termen goed uitkwam. Dat is elders wel anders geweest. Maar het is een wankele consensus, die telkens opnieuw bevestigd moet worden, zie bijvoorbeeld de recente discussie in Medisch Contact over de, vooralsnog hypothetische prenatale diagnostiek van de erfelijke aanleg voor borst- en eierstokkanker.’

Hans Galjaard stond dertig jaar geleden midden in het maatschappelijk debat. ‘Toen ik met prenatale diagnostiek begon, kreeg ik drie verwijten’, zegt Galjaard. ‘Het zou leiden tot abortus en dat was voor grote groepen onaanvaardbaar, tot minder zorg voor de gehandicapten, want die maakten we zo tot een mindere categorie mensen en tot de wens onder aanstaande ouders om voor steeds lichtere handicaps de zwangerschap te onderbreken. Het is nu dertig jaar later en het is allemaal niet uitgekomen. Er is nog nooit zoveel geld uitgetrokken voor gehandicaptenzorg - 10 procent van het zorgbudget - en het is gebleken dat nog altijd de ernst van de erfelijke aandoening bepalend is of vrouwen besluiten tot een abortus.’

Gebakken lucht

Guido de Wert noemt een volgende wissel: gentherapie. Sommige ziekten zouden we bij de wortel, dus op moleculair-genetisch niveau kunnen aanpakken. De discussie over deze therapie had volgens De Wert een hoog ‘hype’-gehalte, waardoor ook bij patiënten helaas overspannen verwachtingen zijn gewekt. Ook volgens geneticus Bootsma is die belofte maar mondjesmaat waargemaakt. ‘Het is tot nu toe voornamelijk gebakken lucht gebleken. De stap naar de patiënt is te snel gemaakt. Er moet nog veel dierexperimenteel werk gebeuren.’

Nog een wissel: prenatale screening met behulp van risicoschattende tests, zoals de tripletest. Technisch gezien een revolutie die behoorlijk geslaagd is, maar ook hier is sprake van stagnatie, in dit geval om maatschappelijke redenen.

De Wert: ‘Ofschoon de screeningstests geen optimale voorspellende waarde hebben, zijn ze toch bruikbaar. Opmerkelijk zijn de lotgevallen van het rapport van de Gezondheidsraad over prenatale screening. De kern van dat advies is: verantwoorde screening in te voeren mits is voldaan aan een aantal essentiële randvoorwaarden, zoals adequate informatievoorziening, en goede pretest- en posttest-counseling. Het is een slechte zaak dat de politiek nog steeds geen besluit heeft genomen.

Curieus is dat veel critici inhakken op het advies van de Gezondheidsraad, en vervolgens toch komen tot een conditionele acceptatie van deze screening, onder voorwaarden die letterlijk, of in ieder geval naar de geest, afkomstig zijn uit datzelfde rapport. Overigens zal de voorspellende waarde van de gebruikte testcombinaties waarschijnlijk geleidelijk verbeteren, waardoor de kritiek aan gewicht zal inboeten.’

Tijd

Momenteel staan we volgens De Wert aan het begin van de eigenlijke genetische revolutie: de voorspellende geneeskunde en de farmacogenetica. Maar de tijd die verstrijkt tussen de eerste fundamentele inzichten en het moment dat ze, om zo te zeggen, in de praktijk verzilverd worden is lang. Dat was overigens altijd al zo.

Een mooi voorbeeld biedt het werk van Dirk Bootsma en zijn groep uit het begin van de jaren tachtig. Dat chronische myeloïde leukemie (CML) gepaard gaat met een verkleind chromosoom 22 - het zogeheten Philadelphia-chromosoom - was sinds 1970 bekend. Een heel klein stukje van chromosoom 22 was verhuisd naar chromosoom 9. De vraag was of die afwijking de oorzaak was van de leukemie of het gevolg. Bootsma ging uit van het eerste en wilde nagaan of op het breukpunt in chromosoom 22 en 9 genen lagen die waren veranderd. Bootsma: ‘Die vraag hebben we in 1982 opgelost; er ontstaat inderdaad een nieuw gen, een fusiegen. Dat was echt een grote doorbraak die leidde tot publicaties in Nature en Cell. Maar let op, pas twintig jaar later - in 2001 - publiceerde Brian Druker in NEJM over het middel Glivec, een therapie die mede werd ontwikkeld op basis van onze inzichten. Zonder dat hij overigens naar ons werk verwees.’

Bootsma heeft zich gedurende het grootste deel van zijn wetenschappelijke loopbaan beziggehouden met onderzoek naar processen van DNA-herstel. ‘Niet goed repareren van schade aan het DNA staat ook aan de basis van kanker. Maar ik heb bij het onderzoek daarnaar lang het gevoel gehad dat de vertaalslag naar de kliniek een hele moeilijke zou zijn. Ik had niet het idee dat we kanker aan het oplossen waren. Hooguit dat we fundamenten aan het leggen waren voor mogelijke therapieën.’

Nobelprijzen

Hans Galjaard deelt de mening van Bootsma. ‘Als je eerlijk bent, moet je zeggen: het heeft ruim 25 jaar geduurd voordat de inzichten van Watson en Crick een eerste toepassing in de diagnostiek vonden. Wees dus bescheiden in je verwachtingen, dat is de les van de geschiedenis. In 1979 viel het belangrijke besluit met financiële steun van de zorgverzekeraars in Nederland zeven klinisch-genetische centra op te richten. Dat was midden in een periode dat het biochemisch onderzoek en het onderzoek naar chromosomale afwijkingen als basis voor erfelijke stofwisselingsziekten ‘booming’ was. Elke week werd van een ziekte bij wijze van spreken het bijbehorende eiwitdefect ontdekt. Het is overigens grappig dat al die DNA-jongens nu weer eiwitchemie gaan leren: niets nieuws onder de zon, dat deden wij toen dus al!’

Er was, volgens Galjaard, weliswaar een besef dat gendefecten aan de basis lagen van eiwitdefecten, maar daar bleef het bij. DNA kwam niet in beeld. ‘Met Piet Borst had ik discussies en plagerijen: waar blijft het nu, dat DNA? Biologen winnen de ene na de andere Nobelprijs, maar in de kliniek merk ik er niets van.’

Toch had de ontwikkeling niet stilgestaan. Er waren nieuwe DNA-analysemethoden en in 1978 beweerden de Amerikanen Kan en Dozy dat een erfelijke ziekte ook gediagnosticeerd kan worden aan de hand van een nauw aan de verantwoordelijke, maar nog onbekende mutatie gekoppeld DNA-polymorfisme. Dat betekende een ommekeer in de laboratoriumdiagnostiek, het drageronderzoek en de erfelijkheidsadvisering. ‘Als klinisch-genetici vonden we dat geweldig’, zegt Galjaard. ‘We waren immers afhankelijk van vruchtwatercellen, die we moesten kweken - cellen waarin lang niet alle eiwitten tot expressie komen die een mens in zijn lichaam heeft. Nu konden we een defect op DNA-niveau aantonen. En DNA vind je in elke cel.’

In de tweede helft van de jaren tachtig werden de gendefecten van retinoblastoma, ziekte van Duchenne en cysteuze fibrose geïdentificeerd. Erg hard ging het toen nog niet. ‘Maar,’ zegt Galjaard, ‘nu zie je dat bijna dagelijks ziektegenen worden ontdekt en gepubliceerd. Een sterke groei van DNA-diagnostiek van monogene ziekten is het gevolg.’ Om de gedachten te bepalen: in 1981 was het mogelijk in het vruchtwater met behulp van biochemische methoden 100 tot 150 erfelijke stofwisselingsziekten aan te tonen, en in het hele lichaam (bijvoorbeeld met een leverbiopt) ongeveer 300 tot 400. Met DNA-diagnostiek kwam men toen niet verder dan ongeveer twintig ziekten. Nu worden er in Nederland per jaar 16.000 DNA-diagnosen gedaan voor 240 ziekten.

Galjaard: ‘Het DNA heeft de biochemie ingehaald. Met name de genetische bepaling van het risico op borstkanker heeft de schaal van de klinische genetica vergroot. Vergeet niet dat de diagnostiek daarmee ook wezenlijk veranderd is: van het opsporen van erfelijke afwijkingen bij jonge kinderen naar het vaststellen van een bepaald risico op volwassen leeftijd met alle maatschappelijke consequenties van dien.’

Guido de Wert benadrukt het belang van ethische reflectie en protocollen bij de introductie van deze voorspellende testen in de kliniek. ‘Daarvoor is “maatwerk” vereist; men zal rekening moeten houden met verschillen in behandelbaarheid en beginleeftijd tussen de desbetreffende ziekten, met de leeftijd van de eventueel te testen persoon, enzovoort. Minstens zo gevaarlijk als het reproductief kloneren van mensen is het simpelweg kopiëren van ethische richtlijnen van de ene testpraktijk naar de andere.’

Integratie

De houding van clinici ten opzichte van de genetische basisvakken is tegenwoordig anders dan pakweg tien of twintig jaar geleden. Bootsma: ‘Jarenlang kregen studenten geneeskunde hier in Rotterdam niet meer dan twintig uur genetica in het eerste jaar. Dat zette uiteraard geen zoden aan de dijk. Na lang aandringen is dat nu gelukkig veranderd en verbeterd. Er heeft integratie plaatsgvonden van kliniek en prekliniek, van genetica en celbiologie in de context van een klinische vraagstelling. Niettemin, de huidige generatie clinici heeft misschien nog wat te weinig genetische bagage. En nog steeds zijn sommigen er niet helemaal gerust op dat de kennis van de moleculaire biologie voldoende doordringt in het medisch curriculum. Ofschoon ik denk dat de meeste medici inzien dat de doorbraken de komende jaren uit de koker van die tak van wetenschap zullen komen.’

Ook de maatschappelijke inbedding van de genetische revolutie en de rol van de ethiek is anders geworden. Guido de Wert daarover: ‘Dertig jaar geleden was het aantal ethici op de vingers van een hand te tellen. Niet alleen is het aantal ethici gegroeid, ook werken we meer interdisciplinair; de lijnen naar artsen en onderzoekers zijn korter, we zitten bij patiëntenbesprekingen, bezoeken medische congressen - dat was een paar decennia geleden wel anders. We zijn daardoor eerder op de hoogte van wat er zich op termijn in de kliniek aandient.’

De Wert concludeert dat er kortom een betere wisselwerking bestaat ‘tussen morele intuïties, ethische beginselen en de praktijk’. Bovendien bespeurt hij onder artsen en onderzoekers meer belangstelling voor normatieve aspecten. ‘Komt dat voort uit een groeiende ethische sensibiliteit? Of uit een besef dat aandacht voor het maatschappelijk veld alleen al van belang is uit strategische overwegingen? Ik vermoed beide. In ieder geval: de karikaturale, monomane wetenschapper bestaat niet meer.

Ethicus en wetenschapper zijn uit hun ivoren toren gekomen.’

Bovendien, meent hij, is van genetisch determinisme of reductionisme, vooral onder de goede wetenschappers, geen sprake meer: ‘Je ziet dat nog maar weinigen in die valkuil trappen.’ Of zoals Hans Galjaard het formuleert: ‘Er is meer op de wereld dan genetica.’

http://www.genomeknowledge.org

dossier

Klinische genetica