Voorbij de hype

Vijftig jaar dna

Te hoge verwachtingen farmacogenomics bijgesteld

Het gaat slecht met de medische biotechnologie. Aandeelhouders verliezen hun interesse, biotechnologie-indexen dalen en veel van de ooit veelbelovende bedrijven gaan ter ziele. Toch kunnen genomics en proteomics nog veel betekenen voor het ontwikkelen van veiligere, goedkopere en betere medicijnen. Het kost alleen wat meer tijd.

Zo’n twee jaar geleden publiceerde Medisch Contact een interview met prof. dr. Ian Humphery-Smith.1 De uit Australië afkomstige wetenschapper is professor aan de faculteit Farmacologie van de Universiteit Utrecht. Daarnaast was hij destijds ‘managing director’ van Glaucus Proteomics, toen een veelbelovend biotechnologiebedrijf. Doordat een Duitse bank zich terugtrok, ging Glaucus Proteomics in oktober 2002 failliet.2 Humphery-Smith geeft aan verrast te zijn dat zijn vakgebied, proteomics, niet zo snel groeit als hij begin 2001 voorspelde. Het is pech hebben in - zoals hij het bestempelt - ‘a deflated biotechnology market.’

De malaise in de biotechologie is wereldwijd zichtbaar. Beursindexen, zoals de Nasdaq Biotech (zie figuur), laten zien dat de piek in de biotechnologie in 2001 plaatsvond. De markt is daarna goeddeels ingestort. Sluitingen, fusies en overnames in de biotechnologiesector zijn schering en inslag.

Biochips

Het bedrijf waar Humphery-Smith leiding aan gaf, hield zich bezig met proteomics. Proteomics en genomics vormen in het biomedische onderzoek de twee belangrijkste categorieën van farmacogenomics, een verzamelnaam voor biomedische onderzoeksvormen, waarmee wetenschappers analyseren hoe genetisch materiaal de farmacologische respons beïnvloedt3 4 (zie kader). Via

farmacogenomics zijn ziektespecifieke genen en eiwitten (drugtargets) te identificeren. Met deze kennis kunnen nieuwe medicijnen worden ontwikkeld.

Binnen de farmacogenomics heeft proteomics meer te bieden dan genomics. Daar zijn wetenschappers het grotendeels over eens. In Nature schrijft Mike Tyers van het Samuel Lunenfeld onderzoeksinstituut in Toronto (Canada) dat het in kaart brengen van ziektespecifieke eiwitten (proteomics), een betere basis biedt voor het ontwikkelen van medicijnen en therapieën dan genomics. Dit komt volgens Tyers doordat uiteindelijk proteïnen de belangrijkste doelen zijn voor medicijnen. De praktijk geeft Tyers gelijk. Hoewel gentherapie in het verleden als dé oplossing voor veel aandoeningen werd genoemd, is er in de praktijk nog nauwelijks succes mee geboekt.

Ook Glenn Miller is van mening dat proteomics meer te bieden heeft dan genomics.5 Miller is hoofd onderzoek en ontwikkeling van de afdeling Genetics van het Amerikaanse bedrijf Genzyme. Gretig vertelt hij over een succesvol medicijn dat met behulp van onder andere proteomics is ontwikkeld. Glivec (ook: Gleevec of naar de actieve stof: imatinib) van Novartis Pharma is een geneesmiddel voor chronische myeloïde leukemie (CML).

Het medicijn is te gebruiken bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met CML die na screening positief zijn voor een verkleind Philadelphia-chromosoom. Glivec grijpt aan op de ontregelende genproducten van de abl- en bcr-genen. Deze genen zijn betrokken bij celdeling en kanker. Glivec bindt en inactiveert de genproducten.6, 7

Het middel is succesvol. Inmiddels wordt het niet alleen gebruikt bij patiënten met CML maar ook voor voorheen onbehandelbare gastro-intestinaal-stromatumoren. Overigens is onlangs gebleken dat sommige CML-patiënten resistentie ontwikkelen tegen het wondermiddel.8

De afgenomen interesse van investeerders ten spijt heeft proteomics volgens Miller wel degelijk toekomst. Met name op het gebied van diagnostiek. Via proteomics kunnen we volgens Miller veel leren over medicijnen en hun werking. ‘Met ingenieuze biochips kunnen we duizenden eiwitten analyseren die betrokken zijn bij ziekte. Aan de hand van het eiwitprofiel kan een arts zien welke behandeling het beste bij een patiënt past. Als bepaalde enzymen ontbreken, kan hij voorspellen of geneesmiddelen wel of niet aanslaan. Ook kunnen eiwitten worden geanalyseerd die betrokken zijn bij de verstoorde celregulatie van kankercellen.’ Een klein aantal van deze ziektespecifieke biochips is al op de markt.

Genomics

Een bedrijf dat succesvol is op het gebied van farmacogenomics, is Affymetrix. Affymetrix levert biochiptechnologieën aan farmaceuten en andere biomedische bedrijven. Via een bio-informaticaplatform en een groeiende lijst met biomedisch wetenschappelijke producten levert Affymetrix veel middelen. Zo heeft het bedrijf een biochip ontwikkeld waarmee in minder dan 15 minuten 10.000 tot 20.000 genetische markers (stukjes DNA betrokken bij een ziekte) zijn te analyseren. Hiermee is, bijvoorbeeld bij kanker of een andere complexe ziekte, te zien welke genen aan- en welke uitstaan. Hierdoor is op DNA-niveau te zien of voor een patiënt additieve therapieën noodzakelijk zijn.

Het proteomics-onderzoek heeft aantoonbare klinische successen opgeleverd. Overduidelijk is echter dat de rooskleurige voorspellingen die een paar jaar geleden onlosmakelijk met het vakgebied waren verbonden, niet zijn uitgekomen.

Twee jaar geleden voorspelde Humphery-Smith dat dankzij biochips de op intuïtie gebaseerde diagnose binnen tien jaar wordt verruild voor een diagnose op basis van wat er daadwerkelijk in een patiënt gebeurt. Nu geeft hij aan dat de ‘rendabiliteit in de proteomics-sector lager is dan hij verwachtte.’ Dit komt volgens de wetenschapper door groeiende competitie binnen de sector. ‘De ontwikkelingsfase van biochips is zeer lang. Daardoor is veel geld nodig. Om investeerders te overtuigen moet een bedrijf weten wat het op de markt zet en meer verkopen dan alleen een idee of kennis.’ Humphery vermoedt dat er vanwege de afgenomen interesse van investeerders in de nabije toekomst veel fusies tussen biotechnologiebedrijven zullen plaatsvinden.

Ton Rijnders, hoofd onderzoek en ontwikkeling van Organon, is het met Humphery-Smith eens. ‘Een aantal jaar geleden waren er een hoop biotechnologiebedrijven met zeer grote beloftes. Het verkopen van een belofte is uiteraard onmogelijk. Het kost veel tijd en een lange technologische aanloop voordat eiwitonderzoek bruikbaar is. De kleine bedrijfjes konden dan ook niet de daad bij het woord voegen. De toekomstmogelijkheden van proteomics zijn legio, maar voorlopig is het zeker nog niet kosteneffectief.’

‘Proteomics vereist extreem moeilijk te realiseren technologie’, vult Miller zijn collega’s aan. ‘Je hebt krachtige computers en de modernste moleculair-biologische technieken nodig. Bovendien zijn eiwitten in tegenstelling tot DNA-moleculen beperkt houdbaar. Hierdoor zijn diagnostische en therapeutische toepassingen op basis van eiwitten zeer moeilijk op industriële schaal te realiseren.’

Miller vervolgt: ‘Technologie komt en technologie gaat. Ik verwacht in de toekomst minder enthousiasme en meer praktische toepassingen van farmacogenomics. De hype is voorbij.’

Laagvlakte

Het is zeker niet gezegd dat het dal waarin proteomics zich momenteel bevindt, een laagvlakte blijkt. Uit verschillende studies blijkt dat de kosten van het ontwikkelen van nieuwe technologieën op de korte termijn gigantisch zijn, maar dat ze op de lange termijn zijn terug te verdienen.9, 10 Toepassingen van farmacogenomics kunnen ervoor zorgen dat een deel van het klinisch onderzoek ‘in silico’ (in computermodellen) is uit te voeren. Aan de hand van gegevens die met biochips zijn te verkrijgen, is beter te voorspellen of een nieuw geneesmiddel potentieel heeft. Dit is veel goedkoper dan de wijze waarop farmaceuten momenteel medicijnen ontwikkelen, zo heeft de Boston Consulting Group berekend.5

Het ontwikkelen van een medicijn kost, volgens Miller, normaal gesproken zo’n 500 tot 880 miljoen dollar. ‘Door gebruik te maken van farmacogenomics zijn deze kosten op den duur met ongeveer 60 procent te reduceren. Natuurlijk moeten de technieken dan wel worden verfijnd en breed toepasbaar zijn.’ Verschillende onderzoeksbureaus voorspellen dat rond 2010 de kosten voor onderzoek en ontwikkeling zeker zijn terug te verdienen.

Groot worden

Hoe denkt Humphery-Smith over de toekomst? ‘Proteomics is nog steeds een vruchtbare sector om in te werken. Vooral de komende tien jaar verwacht hij nog veel ontwikkeling. De hype is echter voorbij. Goede regelgeving en samenwerking tussen overheid, farmaceuten en een paar kleine bedrijven zijn belangrijk. Vooral de farmaceut vaart wel bij nieuwe therapieën en diagnostische methoden die efficiënter zijn.

Samen met een collega in de Verenigde Staten is Humphery-Smith inmiddels begonnen met het schrijven van een boek over de toepassingen van proteomics. Het wordt het eerste boek in het veld; binnenkort zullen enkele reviews in populaire en wetenschappelijke bladen verschijnen. Het boek legt de basis voor het werken met technieken binnen de proteomics. ‘De proteïne-biochip-sector gaat groot worden’, meent Humphery-Smith, ‘maar ik zal dat deze keer iets voorzichtiger aankondigen en zeggen dat het waarschijnlijk nog niet in 2003 gaat gebeuren.’

DNA-dossier

Referenties
1. Pronk E-J. Het genoom voorbij. Medisch Contact 2001; 56: 362-4. 2. Owens J. Interview Ian Humphery-Smith on current challenges in proteomics, Drug discovery targets Vol. 2, No. 1 February 2003. 3. Steimer W, Potter JM. Pharmacogenetics screening and therapeutic drugs. Clinica, Chimica, Acta, 315 2002.  4. Sturk A. Beschouwingen. Ontwikkelingen rond DNA-diagnostiek en genomics in Nederland. Ned Tijdschr Klin Chem 2002; 27: 136-42.  5. Tyers M, Mann M. From genomics to proteomics. Nature, 422, 13 March 2003.  6. Peggs, K. Imatinib Mesytlate - The New Gold Standard for treatment of Chronic Myeloid Leukemia, New England Journal of Medicine, 2003; 11: 1048-51.  7. Maassen H. Wissels op het spoor, 50 jaar DNA, Medisch Contact 2003; 58: 584-7.  8. Paterson SC, Smith KD. Is there a cloud in the silver lining for imatinib?, Br J. Cancer, April 2003.  9. Schellekens H, Brouwer A, De biofarmaceutische industrie, ontwikkelingen en gevolgen voor de gezondheidszorg. Zoetermeer 2002.  10. Splicing a cost squeeze into the genomics revolution, The McKinsey Quarterly, 2001; 2.