Verliefd op de gedragsgenetica

Spinozapremie voor prof. dr. D. Boomsma, grondlegger van het tweelingregister

Volgende maand krijgt prof. dr. Dorret Boomsma de NWO/Spinozapremie. Deze erkenning met daaraan gekoppeld een bedrag van E 1,5 miljoen krijgt de hoogleraar biologische psychologie voor haar ‘baanbrekend onderzoek op het gebied van de menselijke gedragsgenetica’, zo valt op de website van NWO te lezen. Vermoedelijk is ze beter bekend als een van de grondleggers van het Nederlandse tweelingregister. Deze databank is onlosmakelijk verbonden met het onderzoek naar de genetica van gedrag. Het vormt er de basis voor.

Bij het horen van de combinatie van de termen tweelingen, genetica en gedrag dwalen de gedachten al snel naar anekdotes over tweelingen die op jonge leeftijd gescheiden zijn en die bij een toevallig weerzien jaren later hetzelfde beroep blijken uit te oefenen, dezelfde auto rijden en ook in partnerkeuze sterke overeenkomsten vertonen. Het onderzoek van de afdeling Biologische Psychologie van de faculteit Psychologie en Pedagogie van de Vrije Universiteit in Amsterdam waar Boomsma leiding aan geeft, is veel minder romantisch. Termen als multivariate analyse, quantitative trait loci en biometrische genetica behoren tot het idioom van de moderne tweelingonderzoeker.

Grofweg beslaat het onderzoek van Boomsma drie terreinen. Naast onderzoek naar gedragsproblemen, psychopathologie en verslaving, vinden er studies plaats naar hersenstructuur, hersenfuncties en cognitie. De derde onderzoekslijn betreft hart- en vaatziekten in relatie tot stress. In alle studies staat de vraag naar het ontstaan van individuele verschillen en naar het verband tussen individuele verschillen in gedragskenmerken, in fysiologische parameters en in erfelijke aanleg centraal.

Interactie

Het tweelingregister, met gegevens over meer dan 30.000 tweelingen, vormt de spil van elk onderzoek. ‘Tweelingen bieden van nature mogelijkheden tot onderzoek die je als onderzoeker niet beter kan verzinnen’, zegt Boomsma. ‘Ze kunnen bijvoorbeeld inzicht bieden in de vraag in hoeverre een eigenschap genetisch bepaald is. Als erfelijkheid een belangrijke rol speelt, dan zul je voor een bepaald kenmerk meer overeenstemming tussen eeneiige tweelingen vinden dan tussen twee-eiige tweelingen.’

Als eenmaal vaststaat dat bij een eigenschap of ziekte genetische factoren een belangrijke rol spelen, dan is in de biomedische wetenschap de volgende stap het lokaliseren van het gen. Voor de gedragsgenetica geldt inmiddels hetzelfde. Boomsma: ‘Het vinden van een gen kan heel goed met behulp van koppelingsonderzoek maar dat heeft beperkingen. Het is bijvoorbeeld minder geschikt voor eigenschappen of aandoeningen waarbij verschillende genen een rol spelen, of waarbij de interactie tussen genen en de omgeving zorgt voor variabiliteit.’

Dankzij vorderingen in de statistische methodologie is het tegenwoordig mogelijk om plaatsen op chromosomen aan te wijzen waarvan het waarschijnlijk is dat er genen liggen die bij een bepaalde complexe eigenschap of ziekte zijn betrokken. Hierbij wordt gebruikgemaakt van onderzoek met twee-eiige tweelingen. ‘Eigenlijk betreft het onderzoek met ‘gewone’ broers en zussen, in de vakliteratuur bekend als sib pair studies. Twee-eiige tweelingen verschillen genetisch immers niet van andere broers en zussen. Tweelingen hebben echter wel een aantal eigenschappen die voordelig zijn voor onderzoek. Zo zijn de omgevingsfactoren voor en na de geboorte nagenoeg gelijk’, zegt Boomsma. Dan droogjes: ‘Bovendien is de kans dat het halfbroers of halfzussen betreft zeer klein.’

Voordeel

De sibpair-methode heeft als voordeel dat er geen aannames nodig zijn over de manier waarop een eigenschap overerft en over wat de frequentie van de relevante allelen in de populatie is. Hierdoor kun je onderzoek doen naar genen die een rol spelen bij complexe eigenschappen of ziekten.

De modelvrije benadering heeft echter ook een schaduwkant. Er zijn veel meer families nodig om een gen ook daadwerkelijk te detecteren. Voorselectie van tweelingparen maakt de onderzoeksmethode krachtiger, waardoor minder families nodig zijn. ‘Op basis van vragenlijsten selecteren we tweelingparen die wat betreft bijvoorbeeld angst en depressie sterk overeenkomen, en tweelingparen van wie beide individuen sterk verschillen. Met een combinatie van moleculair biologische technieken en statistiek kunnen we vervolgens plaatsen op chromosomen aanwijzen waar naar alle waarschijnlijkheid genen liggen die betrokken zijn bij de betreffende eigenschap. Met andere moleculair-biologische technieken wordt vervolgens uitgezocht of één van die kandidaatgenen ook daadwerkelijk datgene is waarnaar je op zoek bent.’

Methodologie

Het is duidelijk dat Boomsma geboeid is door de methodologie achter het genetisch onderzoek. Een belangrijk deel van haar promotieonderzoek bestond uit het ontwikkelen van de multivariate analyse van data, een rekenmethode die een licht werpt op de achterliggende oorzaak van de clustering van factoren. Zonder in detail te treden verduidelijkt Boomsma een en ander. ‘Uit onderzoek bij families van tweelingen blijkt dat angst en depressie aan elkaar gerelateerd zijn. Vervolgens kun je je afvragen hoe dat komt. Worden ze beïnvloed door dezelfde genetische risicofactoren of zijn er andere oorzaken voor de clustering? Met een onderzoeksgroep bestaande uit patiënten die geen tweeling zijn, kun je wel vaststellen dat depressie en angst clusteren, maar niet wat de oorzaak daarvan is. Dankzij ontwikkelingen in de statistiek kun je dat met een tweelingregister wel.’

Boomsma beaamt dat haar hart uitgaat naar de wiskundige aspecten in haar onderzoeksgebied. ‘Het allerleukste vind ik echter de koppeling van de biometrische modellen aan de biologische realiteit. Na mijn studie fysiologische psychologie, ben ik naar de Verenigde Staten gegaan. Daar werd ik pas verliefd op de gedragsgenetica. Toen was dat nog een zuiver theoretisch vak. Door de koppeling aan de praktijk is het vakgebied volwassen geworden.’

Locaties

De eerste resultaten van de koppeling van de theorie aan de praktijk beginnen zich af te tekenen. ‘Uit een groep van 15.000 mensen van wie we gegevens hebben over angst en depressie, hebben we duizend paren geïdentificeerd van wie we op theoretische gronden menen dat zij het meest informatief zijn, dus de tweelingparen die fenotypisch ofwel sterk overeenkomen, of juist heel erg van elkaar verschillen. Het koppelingsonderzoek heeft een aantal chromosomale gebieden (zg. quantitative trait loci, of QTL’s, EJP) opgeleverd waarvan het zeer waarschijnlijk is dat er relevante genen liggen.’

In het onderzoek naar hart- en vaatziekten - dit is weliswaar geen gedragsonderzoek, maar de technieken zijn toepasbaar op alle fenotypes - zijn ze al iets verder. In samenwerking met wetenschappers van het Leids Universitair Medisch Centrum is een gen gevonden dat een rol speelt bij de individuele variatie in LDL-niveaus. ‘Het blijkt dat zelfs 80 procent van de individuele verschillen in LDL-cholesterol zijn te verklaren door genetische factoren. Op andere chromosomen hebben we locaties gevonden waarop zich zeer waarschijnlijk genen bevinden voor andere risicofactoren, zoals HDL.’

Babyfelicitatiedienst

Het is duidelijk dat het tweelingregister veel potentie heeft. Zelf is Boomsma nogal nuchter over de achterliggende gedachte om halverwege de jaren tachtig de databank op te zetten. Dat deed zij. ‘Het tweelingregister is een tool. In het kader van mijn promotie-onderzoek naar risicofactoren voor hart- en vaatziekten hebben we tweelingen gerekruteerd via het bevolkingsregister van Amsterdam. Dat was erg duur. Eén uitdraai kostte destijds - halverwege de jaren tachtig - tienduizend gulden. Toen hebben we zelf een bestand aangelegd. Mijn promotor, prof. Orlebeke, kende iemand bij een babyfelicitatiedienst, en sindsdien laten de medewerkers van die dienst een formulier achter als ze zien dat het een tweeling betreft. Deze constructie zorgt nog steeds voor aanwas van het register. Inmiddels betreft dat meer dan 21.000 tweelingparen tot de leeftijd van 15 jaar.’ In het gedeelte waarin volwassenen meedoen zijn 7.000 tweelingparen opgenomen.

Nederland is niet het enige land met een tweelingregister. De Scandinavische landen hebben ook een register en in Italië wordt er momenteel een opgezet. In de Verenigde Staten komen en gaan de registers. Deze blijken moeilijk in stand te houden. Ook Australië heeft een groot tweelingregister.

‘De kracht van de grote tweelingregisters is dat ze door de jaren heen heel veel gegevens hebben verzameld. Deze gegevens zijn voor de buitenwereld ontkoppeld van namen en adressen. Bij inschrijving in het register worden naast algemene geboortegegevens als gewicht en lengte, ook eventuele bijzonderheden als complicaties bij de bevalling vermeld. Vervolgens krijgen ouders elke twee jaar een nieuwe vragenlijst toegestuurd die is toegespitst op gedragsproblemen. Zodra een kind naar school gaat, vragen we of de leerkracht ook een vragenlijst wil invullen. Behalve de internaliserende problemen, zoals angst en depressie, zijn ook externaliserende problemen, zoals ADHD en agressie en oppositional disorder, onderwerp van onderzoek.’

Niet alle vragen in de questionnaires hebben een vooropgezet doel. Bij elke vragenlijst is namelijk ook een pagina gereserveerd voor vragen over algemeen voorkomende aandoeningen zoals astma, allergie en diabetes en meer zeldzame ziekten. Deze vragen maken het mogelijk selecties te plegen voor specifiek onderzoek. ‘Inmiddels hebben we over tien jaar gegevens over kinderen met diabetes. In samenwerking met de Erasmus Universiteit doen we hiermee onderzoek naar diabetes type 1.’

Zestigplussers

Hoewel het tweelingregister al heel veel informatie bevat, wil Boomsma het graag uitbreiden. Zo bestaat het plan om jonge kinderen ook vragen over zichzelf te laten beantwoorden, zodra ze daar oud genoeg voor zijn. ‘Ook zou ik graag een nieuwe groep oudere tweelingen willen werven die zou kunnen meedoen in verouderingsonderzoek. Zestigplussers zijn nu slecht vertegenwoordigd in de database.’

Een andere uitbreiding betreft het toevoegen van gegevens over de familie van tweelingen. Hiervoor zijn verschillende redenen. ‘Via tweelingen en hun familie kun je ook onderzoek doen naar bijvoorbeeld maternale overerving. De rol van het mitochondriaal DNA dat alleen via de moeder overerft, kun je onderzoeken door niet naar de tweeling zelf, maar naar de kinderen van tweelingen te kijken. De kinderen van een monozygote tweeling zijn genetisch gezien halfbroers en halfzussen. Als voor een eigenschap geldt dat mitochondriaal DNA een belangrijke rol speelt, dan verwacht je dat de kinderen van twee zussen sterker overeenkomen, dan de kinderen van twee broers.’

Een andere reden waarom het toevoegen van familiemateriaal nuttig is, is de mogelijkheid om verschillende genetische technieken te combineren. ‘QTL-onderzoek bij tweelingen geeft aan in welk gebied kandidaatgenen liggen. Voor de precieze lokalisatie van het gen is familieonderzoek weer geschikter. De combinatie van beide levert een zeer krachtige methode om genen op te sporen die zijn betrokken bij complexe eigenschappen of aandoeningen.’

Voor de uitbreiding van het tweelingenregister zal een deel van de Spinozapremie worden ingezet. De enorme hoeveelheid data die de uitbreiding met zich meebrengt, heeft echter ook financiële consequenties. De data moeten worden verwerkt en geanalyseerd. Boomsma zal dan ook een deel van het budget aanwenden voor het opzetten van een databasesysteem en het programmeren ervan. Een ander deel van het geld zal worden besteed aan de uitbreiding van het moleculair-genetische werk.

Plannen heeft Boomsma dus genoeg. Eén kan - wat haar betreft - niet ongenoemd blijven. Ze keert terug naar haar geliefde methodologie. ‘In samenwerking met wiskundigen wil ik weer meer onderzoek aan statistische methoden gaan verrichten. Voor sommigen klinkt dit misschien saai, maar het verleden heeft uitgewezen dat een deel van de innovatie toch hieruit moet komen. Met het vergroten van de kracht van rekenmethoden is ook in de praktijk veel winst te behalen.’

Tweelingzwangerschappen

Het krijgen van tweelingen is deels erfelijk. Tenminste, voor twee-eiige tweelingen. Ook aan dit aspect verricht Boomsma onderzoek. ‘De verhoogde kans op het krijgen van een tweeling houdt verband met het gelijktijdig vrijkomen van twee eicellen. Zowel een moeder als een vader kan hiervoor de aanleg hebben, maar de vader brengt dit niet zelf tot expressie. Of er nu een of twee van de miljarden zaadcellen worden gebruikt, doet er niet zo veel toe. Een vader kan de aanleg echter wel doorgeven aan een dochter. Samen met een Australische groep zoeken we met behulp van zussen die beiden twee-eiige tweelingen hebben, naar genen die hierop van invloed zijn. De eerste onderzoeksresultaten maken duidelijk dat het follikel stimulerend hormoon te maken heeft met de verhoogde kans op het krijgen van een tweeling.’ De hoop bestaat dat de toenemende kennis over superfertiliteit ook iets oplevert voor vrouwen die minder fertiel zijn.

Een deel van de kennis over meerlingzwangerschappen is afkomstig van onderzoek aan het Booroola-Merino schaap. Bij dit ras komen relatief vaak tweelingzwangerschappen voor. Inmiddels zijn de rollen omgedraaid. Vanwege de economische belangen die met het fokken van schapen gemoeid zijn, volgen Nieuw-Zeelandse schapenfokkers het tweelingonderzoek naar vruchtbaarheid bij mensen met meer dan gemiddelde belangstelling.