Twijfels over biomarker voor CVS/ME
9 reactiesEen potentiële diagnostische biomarker voor CVS/ME. Dat kondigen Amerikaanse onderzoekers deze week aan in een publicatie in PNAS. De bloedtest die ze ontwikkelden is gebaseerd op de hypothese dat hyperosmotische stress cellen dwingt om ATP te verbruiken, een metaboliet waarvan wordt gedacht dat het deficiënt is bij patiënten met deze ziekte.
Rahim Esfandyarpour e.a. beschrijven de werking van een assay dat veranderingen meet in de elektrische weerstand van bloedcellen, terwijl die worden blootgesteld aan zoutconcentraties van 200 mmol/L. Vergelijking tussen aldus gestresseerde cellen van CVS/ME-patiënten met die van gezonde controles bracht opvallende verschillen in de verandering van de weerstand aan het licht, waarbij grote veranderingen worden gezien als een slecht teken: de cellen kunnen de stress niet aan. Alle bloedmonsters van CVS/ME-patiënten lieten wat dat laatste betreft een piek zien. De onderzoekers valideerden de biomarker in een cohort van twintig gezonde en twintig CVS/ME-patiënten. Het onderscheidend vermogen bleek frappant.
Jan Willem Cohen Tervaert, hoogleraar interne geneeskunde en immunologie (o.m. Maastricht University) was lid van de commissie van de Gezondheidsraad die vorig jaar een adviesrapport uitbracht over CVS/ME. Hij ontwikkelde jaren geleden een bloedtest om vasculitis te onderscheiden van ‘vasculitisachtige’ beelden en weet wat erbij komt kijken om een dergelijke test aanvaard te krijgen. Esfandyarpour e.a. zijn wat dat betreft nog in de beginfase, constateert hij. ‘Maar dit onderzoek kan een belangrijke eerste stap zijn. Ze moeten sensitiviteit, specificiteit en likelihood-ratio’s nog vaststellen: hoe waarschijnlijk is het dat op grond van de uitslag van deze test een patiënt inderdaad CVS heeft.’
De theoretische basis kan hij goed volgen. Cohen Tervaert: ‘Er is een sterke verdenking dat CVS een mitochondriale ziekte is. Als die energiefabriekjes van de cel niet goed functioneren is het voorstelbaar dat mensen chronisch moe zijn. Dat lijkt me een prima uitgangspunt om een test te willen ontwerpen.’
Emeritus hoogleraar interne geneeskunde en CVS/ME-onderzoeker Jos van der Meer (Radboudumc) is minder onder de indruk van de bevindingen. Integendeel. ‘Ze hebben maar twintig patiënten geïncludeerd. En slechts vijf daarvan zijn gematched met vijf controles, de rest is een vrij ongeregelde groep. Overigens zijn ze daar eerlijk over; in andere studies van dezelfde onderzoeksgroep moest je soms maar raden hoe ze dit hadden aangepakt. Niettemin blijkt de performance van de test ongekend: de verschillen zijn naar mijn smaak te mooi om waar te zijn.’
Rahim Esfandyarpour en onderzoeksleider Ron Davis – een wetenschapper met een grote reputatie die het onderzoek begon omdat zijn zoon al tien jaar aan de ziekte lijdt – hebben inmiddels een trial aangekondigd met een groter aantal patiënten. Maar dat is niet waarop Van der Meer zit te wachten: ‘Als reviewer zou ik een onafhankelijk confirmatiecohort hebben geëist om aan te tonen dat deze uitkomsten ook elders stand houden.’
Van der Meer heeft meer kritiek: ‘Het gaat in deze studie om de fragiliteit van cellen in een hyperosmolair milieu. Het is vreemd dat ze dan alleen kijken naar PBMC’s – een mix van T- lymfocyten, B-lymfocyten, monocyten en naturalkillercellen – en dat de test alleen werkt in serum of plasma, niet in volbloed. Verder begrijp ik niet hoe ze het assay hebben toegepast; ze zijn daar onduidelijk over – bijvoorbeeld als het gaat om de temperaturen waaronder ze de cellen hebben opgeslagen. En ten slotte wekken ze de indruk dat ze op basis van de uitslagen van de test onderscheid kunnen maken tussen matig en ernstig door CVS/ME aangedane patiënten. Maar dat moet je dan in een grafiek kunnen uitzetten tegen een vermoeidheidscore, zodat je kunt laten zien hoe goed dat correleert. Maar dat hebben ze niet gedaan.’
Van der Meer concluderend: ‘Je zou echt hopen dat we nu eindelijk een test hebben, maar ik vind het onderzoek nog wel erg mager, en daarin sta ik niet alleen gezien de sceptische reacties van collega-onderzoekers.’
Lees ook
Anil van der Zee
N.P., Amsterdam
Deconstructing post-exertional malaise in myalgic encephalomyelitis/ chronic fatigue syndrome: A patient-centered, cross-sectional survey
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0197811#sec015
'Contrary to some source...s which have intimated that patients affected by ME/CFS are reluctant to admit the role of psychological or emotional factors in their illness and cling unreasonably to a biological cause for their condition, our clinical experience, supported by this study’s results, is that patients readily discuss such factors when their illness experiences are validated.”
Het valideren en de kennis van deze specialisten draagt duidelijk bij aan betere communicatie. Het is dus zeker mogelijk.
GJ Bonte
Neuroloog, Dalfsen
Van Der Zee schrijft dat de Post Exertional Malaise niet te vergelijken is met normale vermoeidheid of normale uitputting. Volgens hem is Post Exertional Malaise veel meer dan dat! Dat verbaast me geenszins. Wie wel eens ME/CVS patiënten op het spree...kuur heeft, weet dat alles bij deze patiëntencategorie “heel veel erger is dan normaal”. De pijn is heviger dan normaal, de vermoeidheid is veel ernstiger dan normaal, en patiënt kan “helemaal niets”, zelfs een kopje thee maken is nog te veel en leidt er niet zelden toe dat patiënt de rest van de dag in bed moet spenderen. Als er dan toch iets relatief typisch is voor de ME/CVS patiënt, is het voor het gevoel (in ieder geval mijn gevoel) vaak aandoenlijke en soms potsierlijke overdrijving van klachten en symptomen, die niet zelden weinig empathie oproept, en vaak alleen maar ergernis. Dat is weliswaar niet politiek correct in ons huidige tijdsgewricht, maar ik denk dat veel artsen dit gevoel maar al te goed herkennen. Zie ook de blog van de revalidatiearts Casper van Koppenhagen deze week, genaamd “Contrastrijk”, een blog dat eveneens impliciet deze gedachte ademt. Het doet mij vaak denken aan de scepsis die veel door de wol geverfde artsen ervaren als een patiënt belijdt vreselijk veel pijn te hebben, terwijl hij of zij “toch een hele hoge pijndrempel heeft.” Als men dan die vermeende “zeer hoge pijndrempel” vergelijkt met het daadwerkelijke ziektegedrag zou men maar zo op het idee kunnen komen dat het met die hoge drempel nogal meevalt, en dat er misschien wel een flinke kuil zit waar verondersteld wordt een drempel te zijn.
GJ Bonte
Neuroloog, Dalfsen
Blijft de vraag: wat is er nu conceptueel anders aan de zogenaamde Post Exertional Malaise ten opzichte van normale uitputting en vermoeidheid? Van Der Zee geeft het antwoord niet en de vele linkjes die zijn betoog moeten ondersteunen ook niet. En ...als men een symptoom als exclusief voor een aandoening beschouwd zal men toch met enige mate van betrouwbaarheid moeten kunnen onderbouwen wat dat symptoom precies inhoudt en wat dat symptoom onderscheidt van andere termen die wellicht hetzelfde fenomeen beschreven. Dit is het domein van de epistemologie, oftewel, wat is de feitelijke werkelijke betekenis van een woord dat een verschijnsel tracht te beschrijven. Wat valt onder de betekenis en wat niet? Post Exertional Malaise bekt natuurlijk goed, maar wat is het eigenlijk?
GJ Bonte
Neuroloog, Dalfsen
En dan nog de vraag wat nu de kip en het ei is. Alle onderzoeken die Van Der Zee aanhaalt, geven hierop geen betrouwbaar antwoord. Men speculeert er lustig op los, zoals ik dat gewend ben in de medische "wetenschap", maar feit is dat al dit onderzoek... niet aangeeft wat oorzaak en gevolg zijn. En zijn dergelijke laboratoriumbevindingen een “trait or state” van de vermeende aandoening. Ook daarop geeft het vele onderzoek, als het al iets oplevert, nauwelijks een fatsoenlijk antwoord. Ik zie vooral heel veel kakelende kippen en gebarsten eieren, maar welke kip nu welk ei legt, en uit welk ei nu een vers kuiken kruipt, het is in het chaotische gekrioel voor mij niet te onderscheiden.
En dan nog laatste opmerking, iets dat mij altijd weer opvalt. Descartes had ongelijk: Er is geen scheiding tussen lichaam en geest. Deze twee zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden. De psyche kan het soma op indrukwekkende wijze beïnvloeden, en vice versa. Tot zover niets nieuws, ik had het zelf niet kunnen bedenken, maar dat hoeft ook niet. Ik kan er zelf uit eigen ervaring wel uitvoerig over meepraten. Wat mij stoort en mij erg wantrouwend maakt is dat veel patiënten met ME/CVS categorisch, fanatiek, en tot op het agressieve af ontkennen dat psychologische factoren zelfs maar voor een deel een bijdragende factor zouden kunnen zijn. Welk doel dient dit? Wat is hiervan de (ziekte)winst?
Lees in dit opzicht ook de blog van Emile Keuter, net verschenen en genaamd "Eureka", die min of meer hetzelfde fenomeen benoemd.
Anil van der Zee
N.P., Amsterdam
Ik was in mijn jeugd fervent amateur judoka, tennisser en zwemmer. Als professioneel balletdanser trainde ik 6 dagen per week en ongeveer 7 uur per dag, exclusief de voorstellingen. Ik ben zeker bekend met het uitgeput of kapot zijn na inspanning van... sporten.
In 2007 bleef ik na een CMV infectie ziek en werd ik van de ene op de andere dag zieker na een geringe inspanning. De PEM kwam dus toen zeker niet door deconditionering. Ik was in topvorm. De reactie op inspanning is atypisch en buitenproportioneel van wat je normaal na het sporten of normale dagelijkse handelingen zou verwachten. PEM is zeker niet vergelijkbaar met uitputting na het sporten. 12 jaar later is dit samen met de orthostatische intolerantie, nog steeds mijn voornaamste klacht.
Er wordt nu steeds meer onderzoek gedaan naar PEM en ME. Hier een paar voorbeelden.
NIH conferentie 2019:
Dag 1: https://wb.md/2J8Pg0B
Dag 2: https://wb.md/2Jdo8xi
De Workwell Foundation is gespecialiseerd in het objectiveren van PEM. Hier één van hun studies:
http://bit.ly/2JcyQnQ
Een meta-analyse van 20 jaar studies waar chronotropische incompetentie op de 2e dag verergert bij ME patiënten en de hartslag verbetert bij gezonde controles.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2019.00082/full
Volgens een recent gepubliceerde overzichtsstudie is de gemiddelde maximale zuurstofopname (VO2max) van ME patiënten lager dan die van controles.
https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/a-0802-9175?device=mobile&innerWidth=412&offsetWidth=412
Het zijn echter geen nieuwe bevindingen. De eerste studie dateert al uit 1989:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2924607
Op uw vraag of men PEM betrouwbaar kan meten zeg ik als leek dat de studies veel beter mogen en moeten maar daar wordt hard aan gewerkt. Jammer genoeg is dit ook een kwestie van subsidies.
Ik ga na dit schrijven een paar dagen in een PEM crash.
Gegroet :-)
GJ Bonte
Neuroloog, Dalfsen
Ja, hoor. Het is weer zo ver.
De inkt van en studie die pretendeert met een echte laboratoriumtest onderscheid te kunnen maken tussen ME/CVS en mensen zonder deze aandoening is nog maar nauwelijks opgedroogd, of de 1e ME patiënt duikt al weer dan...send en joelend op op de website van Medisch Contact.
Nu ben ik vanzelfsprekend geen topdokter, ook volgens deze persoon, en daar heeft hij helemaal gelijk in. Ik zal ook nooit tot het selecte groepje topdokters van Van Der Zee behoren, die als geheel toevallige overeenkomst allen fanatiek het concept van ME/CVS belijden. Critici van dit concept zijn niet welkom bij dit hooggeleerde gezelschap. Maar Van Der Zee heeft helemaal gelijk, Ik ben slechts een eenvoudige en niet al te slimme perifeer werkende neuroloog. Ik snap ook niet veel van de kritiek die in dit stukje te berde wordt gebracht, daar ben ik niet intelligent genoeg voor. En alwetend ben ik al helemaal niet. Toch waag ik het enige kritische noten te plaatsen. Er zijn namelijk een aantal principes bij het uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek die zo simpel zijn dat zelfs ik ze snap.
GJ Bonte
Neuroloog, Dalfsen
Het 1e principe dat van belang is bij het doen van onderzoek naar de diagnostische waarde van een test is dat er een goede “gouden standaard” beschikbaar is. Waar is de gouden standaard bij het onderzoek naar de diagnostische waarde van deze test naa...r ME/CVS? Is dat de mening van Van Der Zee wellicht? Of van zijn selecte groepje hooggeleerde aanhangers van het concept? Dat komt de betrouwbaarheid niet helemaal ten goede, ben ik bang. Ik weet echter al wat het antwoord is: De gouden standaard voor het vaststellen van ME/CVS is Post Exertional Malaise. Met hoofdletters geschreven, om het gewicht en de belangrijkheid van deze term nog maar eens goed te benadrukken.
Nou is het zo dat als normale mensen een flinke inspanning leveren dat zij daarna “moe” zijn, soms zelfs “uitgeput”, en als het helemaal bar en boos wordt is men ook wel eens “kapot”. Dat was ik ook wel eens na een training bij de judokernploeg, als ik weer eens flink op mijn lazer had gehad. Zo niet de ME/CVS patiënt volgens de aanhangers van het concept ME/CVS. Die zijn nooit moe, uitgeput of kapot, nee, die lijden aan Post Exertional Malaise. Wat conceptueel, kwalitatief en kwantitatief het verschil is tussen Post-Exertional Malaise enerzijds en moe, uitgeput en kapot anderzijds, dat kan niemand mij duidelijk maken. En of het betrouwbaar te meten is, daar hebben we het al helemaal niet over. En wat ook wel duidelijk is, is dat als mensen gewend zijn aan veel inspanning, is er een grote inspanning nodig om ze moe te maken. Als mensen nooit inspanning leveren is een kleine inspanning al genoeg om ze moe te maken. Als ik nu de inspanning zou moeten leveren die ik destijds leverde, zou dat een doodvonnis zijn. Dat zou sommige mensen waarschijnlijk zeer gelukkig maken, daarom doe ik het voorlopig maar rustig aan.
GJ Bonte
Neuroloog, Dalfsen
Dan de vorm van het onderzoek: het betreft een patiënt-controle onderzoek met vijf (!) patiënten met vijf (!) gematchte controles. Dan zijn er nog 10 ongematchte controles. Godallemachtig. Dat heet geen onderzoek, dat is “Dust in the Wind”. Ah, nee, ...dat is niet de goede term, ik verzin nog wel iets beters. Dergelijk onderzoek mist alleen al simpelweg de power om een zinnige uitspraak over de diagnostische waarde te doen. Ah, ik heb al iets beters. Ging het onderzoek niet over zout? Nou, zo zout heb ik het nog niet eerder gegeten.
Nu zou ik na het lezen van het boek “Fooled by Randomness” van Nassim Nicholas Taleb zo verstandig moeten zijn om nooit meer een voorspelling te doen. Maar zoals in de inleiding al gezegd is, zo slim ben ik niet, ik doe mijn naam eer aan en zal het heel bont maken: Ik doe zelfs twee voorspellingen:
De 1e voorspelling is de kans dat we ooit nog iets van enige relevantie horen over dit onderzoek. Als we het dan toch over zout hebben, ik schat die kans niet veel hoger in dan het vinden van 20 zoutkorrels in de Sahara.
De 2e voorspelling betreft de kans dat deze studie tot het einde der tijden in allerlei obscure blaadjes en tijdschriftjes over ME/CVS wordt genoemd, en te pas en te onpas wordt aangehaald door Van Der Zee en consorten als bewijs voor de stelling dat ME/CVS echt een somatische ziekte is en met een echte test kan worden aangetoond. Die kans schat ik net zo groot als het vinden van 1000 zandkorrels in de Sahara.
Anil van der Zee
N.P., Amsterdam
Kritiek is natuurlijk noodzakelijk en prima maar het was toch maar een pilot studie?!? Iedereen weet toch dat er nog veel meer werk aan de winkel is?!?
https://www.statnews.com/2019/04/30/experimental-test-may-help-confirm-chronic-fatigue-syndrom...e/
Interessant is dat er meer groepen met gelijksoortige bevindingen zijn. Mijns inziens een mini stapje in de goede richting.
https://www.meassociation.org.uk/2019/04/me-research-summary-something-in-the-blood-by-simon-mcgrath-27-april-2019/