Ten strijde tegen de plaques

Dennis Selkoe krijgt Heinekenprijs voor onderzoek naar Alzheimer

Te veel amyloïd bèta-peptide. Dat is ruwweg de oorzaak van de ziekte van Alzheimer. ‘We kunnen nu 30 procent van de gevallen verklaren’, zegt hersenonderzoeker Dennis J. Selkoe, die deze week de Dr. A.H. Heinekenprijs voor de Geneeskunde in ontvangst heeft genomen. Vaccinatie is waarschijnlijk geen wensdroom meer: ‘Ouderen vanaf een jaar of 50 zijn dan geschikte kandidaten.’

’Ik kan nu Alzheimer hebben, terwijl er geen aanwijzingen voor zijn. Maar over tien jaar zou ik de ziekte zichtbaar kunnen hebben.’ Voor zijn bijdrage aan de ontwikkeling van het moleculaire onderzoek naar hersenziekten en Alzheimer in het bijzonder, ontving professor Dennis J. Selkoe (1943) dinsdag de Heinekenprijs voor de Geneeskunde. Sinds het derde jaar van zijn studie geneeskunde is hij ‘verliefd op de hersenen’. De professor in neurologische ziekten aan de Amerikaanse Harvard Medical School heeft inmiddels 36 wetenschappelijke publicaties in toptijdschriften op zijn naam staan. In de kliniek leerde Selkoe over de ziekte van Alzheimer. Hoewel hij in de eerste plaats neuroloog is, wekte de biochemie zijn fascinatie voor onderzoek naar de oorzaak van de ziekte.
‘Veel mensen zullen zeggen dat niemand de oorzaak van Alzheimer kent. Maar dat is niet zo,’ zegt Selkoe beslist, ‘30 procent van de gevallen kunnen we nu al verklaren.’ Het ontdekken van de oorzaak en van een manier om deze te blokkeren zijn naar eigen zeggen waarschijnlijk de redenen dat hij de Heinekenprijs van 150.000 dollar mag ontvangen. Selkoe zoekt uit hoe veranderde genen het ‘vuile werk’ doen dat tot Alzheimer leidt.

Bic-pen

Het amyloïd bèta-peptide (Ab) is volgens de neuroloog de boosdoener. Ab, plakkerig door de hydrofobe aminozuren, vormt de plaques in de hersenen van Alzheimerpatiënten. Selkoe ontdekte dat het Ab in alle cellen aanwezig is, en blijkbaar slechts een bijproduct van het bèta-amyloïd precursor eiwit (bAPP). Uit zijn binnenzak haalt hij een bic-pen te voorschijn, een goed schaalmodel van het grote eiwit bAPP en daarmee uitermate geschikt voor de illustratie van zijn vinding. ‘Het clipje van de dop is het Ab. Het bAPP is een receptor die door twee enzymen wordt opgesplitst, waaronder preseniline. Zo komt het signaalgedeelte vrij, waarvan de precieze functie onbekend is. En amyloïd-bèta.

In geval van Alzheimer is er sprake van overproductie of te weinig afbraak van dit eiwit. Alle tot nu toe bekende gendefecten die Alzheimer veroorzaken, verhogen de hoeveelheid Ab. Dit begint al voor de geboorte’, vertelt Selkoe. De splitsing van amyloïd is mogelijk na 40 of 42 aminozuren. Het verschil kan cruciaal zijn: normaliter is 90 procent van de Ab-moleculen in de cerebrospinale vloeistof veertig aminozuren lang. Zo niet bij zeldzame familiaire vormen van Alzheimer, waarbij het preseniline meer op een andere plaats knipt. Deze mutatie zorgt voor een verhouding van twee moleculen Ab-42 op tien moleculen Ab-40: ‘Genoeg om op de leeftijd van 35 à 40 jaar Alzheimer te ontwikkelen.’ Recente experimenten in het lab van Selkoe laten zien dat micro-injectie van minieme hoeveelheden amyloïd-bèta-42 in de hippocampus van muizen leidt tot een afname van het functioneren van de synapsen.

Tau

Wat is nu de belangrijkste ontdekking in het Alzheimeronderzoek? ‘Tja, ik ben niet objectief. Ik ben niet de enige die heeft gewerkt aan Ab en enzymen als preseniline, maar dat is nu waarschijnlijk wel het belangrijkste verhaal. Het tweede grote nieuws is dat er nu snel een behandeling gaat komen met amyloïdverlagende medicijnen. Farmaceutische bedrijven gebruiken nu de door Selkoe ontdekte methode om middelen te ontwikkelen die de productie van Ab verlagen: door huidcellen in cultuur te brengen en hierop stoffen te screenen.

Het harde bewijs voor de amyloïdhypothese is weliswaar nog niet geleverd, zegt Selkoe, die fervent aanhanger is. ‘De hypothese blijft controversieel in sommige kringen. Alleen klinische studies met amyloïdverlagers kunnen het definitieve antwoord geven.’

Selkoe heeft wel experimenten gedaan op basis van andere ideeën, zoals de neurofibrillaire kluwens (tangles), die bestaan uit het eiwit tau. Lang duurde dit niet: ‘Ik ben overgegaan op de amyloïdhypothese omdat daar ogenschijnlijk meer experimenteel bewijs voor was.’ Publicaties van anderen - pathologen en neurologen - haalden hem over de brug: tangles blijken namelijk bij veel hersenziekten voor te komen. De professor vervolgt: ‘Ik was teleurgesteld om te zien dat de tangles niet specifiek zijn. Als de tangles secundair zijn, ben ik daar niet zo in geïnteresseerd,’ verklaart Selkoe zijn ommekeer.

‘Alzheimerpatiënten hebben per definitie plaques en kluwens. En dat is goed, want we moeten kunnen categoriseren. Het idee is: mazeleninfectie in de hersenen veroorzaakt tangles op 16-jarige leeftijd, amyloïd veroorzaakt Alzheimer op 60-jarige leeftijd,’ zegt Selkoe.

IJsberg

Niet iedereen met amyloïdophoping in de hersenen krijgt Alzheimer. ‘Amyloïd wordt bij iedereen gevormd,’ aldus Selkoe. ‘Mensen kunnen dus sterven voordat ze de ziekte ontwikkelen. Het is vergelijkbaar met atherosclerose: van iemand die sterft aan een verkeersongeluk, en die verharde aderen en heel dunne kransaderen blijkt te hebben, zou je niet zeggen dat atherosclerose niks te maken heeft met een hartaanval. Ook bij hersenziekten moet er genoeg weefselschade zijn voordat de eerste klinische symptomen merkbaar zijn. Er is een lange preklinische periode nodig - twintig tot dertig jaar - voordat de ijsberg door het wateroppervlak breekt. Daarom kunnen heel slimme mensen Ab in hun hersenen hebben: ze hebben net niet genoeg Ab, of net niet op de juiste plaats, of net niet genoeg schade, om dementie te ontwikkelen.’

Volgens Selkoe kunnen er wereldwijd makkelijk ‘één à twee dozijn’ genen bestaan die Alzheimer veroorzaken. ‘De vier genen die we nu kennen, zijn verantwoordelijk voor zo’n 30 procent van de gevallen.’ Eén daarvan is vrij algemeen: ApoE. De andere drie, waarvan er twee coderen voor het preseniline-enzym en het andere in chromosoom 21 zit, zijn zeldzaam: dat zijn de genen die zorgen voor overproductie van Ab. In het geval van ApoE wordt Ab niet goed afgebroken. Selkoe: ‘Alzheimer is altijd erfelijk. Als vader met 78 jaar sterft aan een hartaanval en moeder met 80 jaar aan kanker, kunnen ze nog wel een Alzheimer-gen hebben. Ik denk dat iedere bejaarde die Alzheimer krijgt, voorouders had met de ziekte: ze hebben het alleen nooit geweten.’

Dessis Selkoe: 'Ik ben verliefd op hersenen', Foto: Diederik van der Laan

Risicofactoren

Selkoe gelooft niet dat er milieufactoren zijn die Alzheimer veroorzaken. ‘Het enige dat ik kan zeggen, is dat hoofdverwondingen die coma veroorzaken, een grotere kans op Alzheimer kunnen geven. Niet voedsel, zonlicht, of vervuiling.’ Selkoe wijst op het werk van dr. Van Gool, epidemioloog in Rotterdam: ‘Hij vergelijkt factoren als dieet en medicijnen, en heeft enkele mogelijke risicofactoren ontdekt. Maar dat zijn geen natuurlijke: NSAID’s, zoals ibuprofen, geven een lagere kans op Alzheimer door de ontstekingsremmende werking.’ Alzheimer bestaat in elke samenleving; ouderdom verhoogt het risico. ‘In Japan en Nederland is de prevalentie hoog, maar het dieet en de blootstellingen zijn verschillend.

‘Nu is er dus niets dat ik patiënten of hun kinderen ter preventie kan aanraden. Velen van hen nemen graag elke dag vitamine E. Hoewel het een algemene antioxydans is, zou het kunnen helpen. We weten dat zuurstofradicalen hersencellen kunnen beschadigen. Hoewel ze Alzheimer zouden kunnen verergeren, denk ik niet dat zuurstofradicalen de ziekte kunnen veroorzaken.’ Of mentale activiteit neuronaal verlies op latere leeftijd kan helpen voorkomen, is de vraag. ‘Veel intelligente mensen krijgen Alzheimer. Als je een presenilinemutatie hebt, is het zeker hopeloos. Daar is niet tegen te vechten.’

Schrijnend

Met Alzheimer is het net als met andere ziekten: iedereen kan het krijgen, stelt Selkoe. ‘Omdat ieder mens Ab ophoopt, krijgt na een jaar of zestig iedereen wat plaques, maar de meeste mensen kunnen deze hoeveelheid beheersen.’ Anders is het bij degenen die zijn geboren met de presenilinemutatie: zij hebben al heel veel Ab  als ze 20 tot 30 jaar zijn.

 Selkoe vergelijkt weer met atherosclerose: ‘Iedereen weet dat dit een algemene ziekte is. Iedereen krijgt in enige mate atherosclerose. Na een jaar of vijftig, zestig krijg je vetafzetting in je bloedvaten. Zonder ooit een aanval te krijgen. Tenzij het in de familie zit: dan krijgt iemand al te veel atheromen op 30- of 40-jarige leeftijd. Zo bouwt ook elk mens Ab-42 op; sommigen te veel en te snel. Dat is hetzelfde als een hartaanval krijgen als je 38 bent.

De vroeg ontwikkelde Alzheimer is ook niet ernstiger dan de latere: het is alleen schrijnend dat het zo vroeg gebeurt. We kennen zelfs een geval van een scholiere van 18 jaar. Zij overleed toen ze in de twintig was.’

Vaccin

Ander groot nieuws, vervolgt Selkoe, is het ontwikkelen van een vaccin. Ook deze mogelijke behandeling is gebaseerd op de amyloïdhypothese. Selkoe: ‘Dale Schenk vatte het idee op om het Ab als antigen te injecteren. Experimenten bij muizen waren succesvol, in klinische studies reageerde echter 5 procent van de patiënten met een auto-immuunreactie: een ontsteking in de hersenen. Zonder dodelijke afloop, maar heel naar en frustrerend. De studies zijn dus gestopt.’

Ook Selkoe had serieuze plannen voor vaccinatie: met neusdruppels. Ook bij muizen blijkt deze toediening van Ab in de hersenen te komen, waar het Ab opruimt. Het geïnjecteerde vaccin van Schenk gaf zulke sterke resultaten dat hierop al klinische tests volgden. Omdat toediening van een antigen via het slijmvlies een respons met TH2-cellen opwekt, geeft het nasale vaccin waarschijnlijk minder kans op de ontstekingen dan een injectie, denkt Selkoe. Toch worden de nasale vaccins voorlopig niet klinisch getest: ‘De Alzheimer-gemeenschap wacht nu op een tweede onderzoek, waarbij het vaccin echter niet het Ab maar een antilichaam zal zijn. Zoals bij hepatitis.’ De hoop is dat passieve immunisatie wel veilig is. Selkoe verwacht dat in 2003 enkele bedrijven in de Verenigde Staten met een fase-1-studie beginnen.

Doelgroep voor vaccinatie is in de eerste plaats de patiënt in een matig stadium van Alzheimer. Als dit werkt, is het de bedoeling preventief te vaccineren. Bij mensen met een familiegeschiedenis: ‘De dochter van een vrouw die met 50 jaar Alzheimer ontwikkelt, zou het vaccin met 40 jaar kunnen krijgen.’ Maar ook ouderen vanaf een jaar of 50 met ‘een neiging’ om Alzheimer te ontwikkelen, zijn kandidaten voor vaccinatie. Selkoe: ‘Patiënten kunnen een systemische verhoging van Ab-42 hebben, soms al vijf tot tien jaar voordat ze geheugenproblemen vertonen. Patiënten met de presenilinemutatie hebben de verhoging al vanaf hun geboorte.’

Zou bij iedereen een regelmatige controle van amyloïdgehalte in het bloed moeten plaatsvinden? ‘Ja, net als voor cholesterol’, vindt Selkoe. ‘Maar daarvoor is het nog te vroeg. Waar we de Heinekenprijs deels voor kunnen gebruiken, is het ontwikkelen van een betere bloedtest voor Alzheimer. De meting van Ab-42 is nu niet gevoelig genoeg: we weten nog niet wat de grenswaarde is voor ‘te hoog’. Als de behandeling veilig is, kan natuurlijk iedereen het vaccin krijgen: we vaccineren immers iedereen al tegen kinderziekten.’ Een andere reden die Selkoe noemt, is dat de controletest patiënten met alleen een verhoging van Ab in hun hersenen, niet zou herkennen.  

Als de behandeling op Ab niet zo veilig is, zouden we de waarschijnlijkheid moeten bepalen dat iemand Alzheimer zal ontwikkelen, gaat Selkoe verder. ‘Dat betekent: de familiegeschiedenis nagaan, genetische screening op preseniline, ApoE, het Ab-gehalte in het bloed meten en misschien zelfs een ruggenmergpunctie verrichten. Het streven is om Alzheimer te kunnen beheersen.’

controle

Selkoe hoopt over vijf tot tien jaar de Ab-controle in de praktijk te zien. ‘Waarschijnlijk zullen er dan amyloïdverlagende medicijnen zijn, en hopelijk ook de antilichaambehandeling.’ Het frustreert hem dat het onderzoek zo’n langzaam proces is. ‘Ik zou willen dat het dit jaar zo ver zou zijn.’

Beide behandelingen hebben een redelijke kans van slagen, denkt Selkoe. ‘Misschien heeft het vaccin met antilichamen iets minder kans op bijwerkingen dan de enzymremmer die het Ab moet verlagen.’