Statines veilig en effectief

Statines verminderen het risico op cardiovasculaire aandoeningen substantieel, terwijl het risico op schadelijke bijwerkingen van cholesterolverlagers laag is. Als de patiënt zich tenminste aan de aanbevolen dosering houdt. Dit blijkt uit een review van Jane Armitage van Oxford University, die The Lancet 7 juni publiceerde.

De indicaties voor het geven van statines zijn niet meer dezelfde als in 1987, toen ze op de markt kwamen en vooral werden geslikt door mensen met een (te) hoog cholesterol. Inmiddels is het aanbevolen ook cardiovasculaire risicopatiënten met een gemiddeld of laag cholesterolgehalte statines voor te schrijven. Ook krijgen patiënten nu vaker hogere doses voorgeschreven. Dit komt omdat uit verscheidene gerandomiseerde onderzoeken blijkt dat de afname van de concentratie LDL-cholesterol direct samenhangt met een vermindering van het risico op cardiovasculaire events. Het uitbreiden van het indicatiegebied voor statines en het gebruik van hogere doses doet de vraag rijzen of de middelen ook in deze gevallen voldoende veilig zijn.

Armitage onderzocht twee veiligheidsaspecten van zeven soorten statines: lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, rosuvastatine en pitavastatine. Ten eerste: hoe veilig is het om een lage concentratie totaal- en LDL-cholesterol (< 4 mmol/L) te hebben? Resultaten uit eerdere cohortstudies toonden namelijk aan dat mensen met een laag cholesterol meer risico lopen om te overlijden aan een niet-vasculaire aandoening als kanker, een hersenbloeding of respiratoire oorzaken. Ten tweede: hoe veilig zijn statines in verschillende doseringen? Armitage selecteerde hiertoe alle relevante gerandomiseerde en gecontroleerde trials (RCT’s) uitgevoerd tussen 1985 en 2006.

Resultaten uit verschillende RCT’s wezen uit dat het verlagen en behouden van een cholesterolgehalte onder het gemiddelde niet bijdraagt aan sterfte door een niet-vasculaire oorzaak. Een meta-analyse van onderzoek met 90.056 patiënten toonde gelijke mortaliteitspercentages bij de groep die een standaarddosering statines kreeg (3,8%) versus de controlegroep (placebo, 4%). De standaarddosering is gedefinieerd als de standaard voorgeschreven dagelijkse dosis die het LDL-cholesterol met 30 tot 45 procent vermindert. Ook uit studies waarin de patiëntenpopulatie door intensieve statine­therapie een zeer laag cholesterolgehalte (< 2 mmol/l) had, bleek na vijf jaar geen bewijs voor schadelijke bijwerkingen.

Het risico op schadelijke bijwerkingen van statines is laag bij de standaard­dosering, maar neemt toe bij verhoging van de dosis. Zo is de stijging van de lever-­enzymen ASAT en ALAT bij de standaarddosering asymptomatisch, maar zijn bij hoge doseringen (zeldzame) gevallen van leverschade bekend.

Het meest bekende neveneffect van statines is dat ze toxisch zijn voor spierweefsel. Alle zeven soorten statines kunnen myopathie en rhabdomyolyse veroorzaken. Het risico hierop neemt toe bij het verhogen van de dosering, in combinatie met gebruik van andere cholesterolverlagende middelen als fibraten (gemfibrozil) of door interactie met andere medicijnen. Vooral bij middelen die net als statines gebruikmaken van het cytochroom-P450-systeem in de lever, neemt het risico op myopathie toe. Oplettendheid is geboden bij kwetsbare groepen: mensen boven de tachtig en patiënten met een verstoorde nierfunctie of hypothyreoïdie krijgen eerder te maken met deze bijwerkingen. Ook bij patiënten die overmatig alcohol drinken of warfarine gebruiken, moet zorgvuldige follow-up plaatsvinden.

In een online artikel van PLoS Medicine vragen Bero c.s. zich af of onderzoekers wel voldoende kritisch kijken naar methoden en belangenverstrengeling van RCT’s die ze in hun reviews analyseren. Bero c.s. onderzoeken crosssectioneel welke vormen van bias een rol spelen bij resultaten ten gunste van het ‘testmedicijn’ in onderzoek waarin twee statines met elkaar worden vergeleken. Zo blijkt dat 95 van de 192 trials die Bero c.s. includeerden, werden gefinancierd door de farmaceutische industrie. Wanneer een bepaalde farmaceut het onderzoek financiert, komt de eigen statine er vaker gunstiger uit dan de statine van vergelijking.

Zelfs wanneer Bero c.s. rekening hielden met factoren die ook waren gerelateerd aan de resultaten in het voordeel van het ‘testmedicijn’, zoals de grootte van de studie en een rammelende blindering, bleef de financiering door de farmaceut een significante factor.

Overigens was de kwaliteit van het tijdschrift dat de RCT’s publiceert ook van belang: peer-reviewed tijdschriften staan hoger aangeschreven. Een mogelijke verklaring voor de invloed van financiering door de farmaceut zou zijn dat in die trials de dosering van de statine van vergelijking met opzet (te) laag is. Het zou ook kunnen dat men trials met ongunstige resultaten niet publiceert. << AV

The Lancet, 2online publicatie, 2007; 369, PloS Medicine, online publicatie, juni 2007; 4: e184