Sekseafhankelijke ziekteverschillen begrijpen is een enorme kans

‘Dat kan niemand mij vertellen’, stelt David Page, hoog­leraar biologie aan het Massachusetts Institute of Technology (MIT). Hij doet al zijn hele carrière onderzoek naar genen en in het bijzonder het X- en Y-chromosoom. Hierin probeert hij een onderliggende verklaring te vinden voor sekseverschillen, om de zorg voor iedereen te verbeteren.

Half november verzorgde Page de Anatomische Les: een jaarlijks publieksevenement georganiseerd door het Amsterdam UMC en de Volkskrant. Hiervoor nodigt de organisatie een toonaangevende spreker uit die internationaal van groot belang is voor zijn of haar discipline. Dit jaar koos men voor Page.

‘Ook in biologieboeken blijft het hoofdstuk over sekseverschillen beperkt tot de voortplantings­organen’

Vrouwenmedicijn

Artsen zijn volgens Page nog onvoldoende gefocust op het feit dat mannen en vrouwen – ook los van de geslachtsorganen – fysiologisch van elkaar verschillen: op moleculair, cellulair en weefselniveau. ‘Dit is, in mijn ervaring, geen geïntegreerd deel van de medische opleiding en ook in biologieboeken blijft het hoofdstuk over sekseverschillen vaak beperkt tot de voortplantingsorganen.’

Als voorbeeld noemt hij het vrouwenhart. ‘Er zijn goede redenen om te denken dat het hart van vrouwen dankzij evolutie anders is vorm­gegeven om de impact van een zwangerschap te weerstaan.’ Zo vereist een zwangerschap volgens hem een ‘indrukwekkende bloedstroom’ en moet het vrouwenhart in staat zijn om na de bevalling en bij een eventuele nieuwe zwangerschap weer om te schakelen. ‘Dat vereist flexibiliteit, die het mannenhart niet nodig heeft.’ Als gevolg hiervan komen cardiologische klachten volgens hem soms anders tot uiting bij vrouwen dan bij mannen.

Doordat het hart van mannen en vrouwen verschilt, kan medicatie een ander effect hebben. Dit illustreert Page aan de hand van een onderzoek naar het medicijn sacubitril/valsartan tegen hartfalen met behouden ejectiefractie, dat in 2019 is gepubliceerd in The New England Journal of Medicine. In deze studie concludeerden de onderzoekers op basis van de gehele onderzoekspopulatie dat het medicijn de kans op een ziekenhuisopname of overlijden – gerelateerd aan hartfalen – niet significant verlaagde. Terwijl de uitgesplitste resultaten volgens Page suggereerden dat het medicijn bij vrouwen wél effectief was. ‘Dat bleek ook uit aanvullende analyses van de data. Inmiddels krijgen vrouwen het middel voorgeschreven.’

Nieuwe liefde

Om meer aandacht te genereren voor sekse­afhankelijke ziekteverschillen heeft Page voor zichzelf een missie geformuleerd: aantonen hoe de geslachtschromosomen bijdragen aan sekseverschillen wat betreft incidentie, verloop en behandeling van ziektes. ‘Ik denk dat men pas echt begrijpt wat ik bedoel, als ik één of twee concrete voorbeelden heb. Die zijn er nog niet.’

Vrouwen hebben doorgaans twee X-chromo­somen en mannen een X- en een Y-chromosoom. Page verwacht dat het Y-chromosoom samen met het tweede X-chromosoom de sleutel is om sekseverschillen in het hele lichaam te begrijpen. Na zich jarenlang te hebben gericht op het Y-chromosoom, focust het onderzoek van Page momenteel op het tweede X-chromosoom, dat grotendeels inactief is. ‘Dat is mijn nieuwe liefde.’

Men ziet het tweede X-chromosoom volgens Page nog vaak als reservechromosoom, voor als er iets mis is met het andere X-chromosoom. Terwijl er honderden genen tot expressie komen op het gedeeltelijke inactieve X-chromosoom. Deze genen zijn betrokken bij essentiële processen in het lichaam. Foetussen met enkel één X-chromosoom zijn volgens Page vaak niet levensvatbaar. ‘Er is overtuigend bewijs dat meisjes met het syndroom van Turner, die één X-chromosoom hebben, in een deel van hun cellen wel twee X-chromosomen hebben. Als het bevruchte eitje XO is, zal het niet overleven.’

Niet binair

Om inzicht te krijgen in sekseverschillen doet Page onder meer onderzoek naar individuen die niet XX of XY als geslachtschromosomen hebben, maar bijvoorbeeld XO, XXY of XYYYY. Dit is bij ongeveer één op de vijfhonderd mensen het geval. ‘We bekijken de chromosomen, DNA-levels en genexpressie. Deze individuen bieden ons inzicht in hoe het X- en het Y-chromosoom functioneren; dat is anders moeilijk te onderzoeken.’

‘Als we sekse­afhankelijke ziekteverschillen begrijpen, transformeert dat de geneeskunde’

Daarnaast werkt Page samen met een transgenderkliniek. Hiervoor bestudeert hij de perifere bloedcellen van individuen vóór en nadat zij starten met een hormonale transtherapie om te zien of de genexpressie verandert door de therapie. Zo hoopt hij te ontdekken welke invloed de geslachtschromosomen hebben, en welke invloed de geslachtshormonen. ‘We zijn net begonnen met dit onderzoek, dus de resultaten zijn nog niet bekend.’

Page krijgt regelmatig te horen dat hij ongevoelig is voor gendervraagstukken. ‘Mensen zien mijn onderzoek soms als een vorm van sociale tirannie, omdat ze denken dat ik eis dat er twee geslachten zijn.’ Zelf denkt hij daar anders over. ‘Mijn onderzoek naar hoe mensen met XX en XY onderling van elkaar verschillen is in geen enkel opzicht in conflict met vragen over genderidentiteit.’

Sekseverschillen zijn volgens Page bovendien niet binair, maar overlappen grotendeels. ‘Vroeger zochten we vooral naar zogenaamde aan- en uitknoppen die zorgen voor de verschillen in ons voortplantingssysteem: testis of eierstokken, sperma- of eicellen. Nu kijken we naar kleine variaties, die bijvoorbeeld het risico op een bepaalde ziekte verhogen of verklaren waarom mannen gemiddeld langer zijn dan vrouwen.’

Geneeskunde transformeren

‘Ik hoop dat men inziet dat het begrijpen van de oorsprong van sekseafhankelijke ziekteverschillen een enorme kans is, waarvan we nog aan het begin staan. We hebben de vraag pas net geformuleerd.’ Als het lukt om de ‘moleculaire brug’ tussen de geslachtschromosomen en sekseverschillen te vinden, dan transformeert dat volgens Page de geneeskunde. ‘Behandelingen op maat, betere preventie, effectievere medicatie, et cetera. Ik heb dus grote verwachtingen’, bekent hij lachend.

Page ziet hierin een rol voor artsen en onder­zoekers, die constant alert moeten zijn op mogelijke sekseverschillen die binnen alle medische vak­gebieden aanwezig zijn. ‘Denk hierbij niet alleen aan verschillen in de presentatie van ziektes en symptomen, maar ook aan reacties op therapieën en medicatie. Iedereen kan een bijdrage leveren, en dat begint met zorgvuldige observaties.’ 

dossier

Diversiteit en inclusiviteit

Diversiteit en inclusie is ook binnen de gezondheidszorg een belangrijk thema. Enerzijds speelt het in de opleidings- en werkomgeving. Geneeskundestudenten, artsen en andere zorgprofessionals voelen zich soms anders behandeld of gediscrimineerd op basis van hun culturele, religieuze of etnische achtergrond, hun sekse, gender of geaardheid, lichamelijke of psychische vermogens.