Resistent melanoom mogelijk toch te behandelen

Voor melanoompatiënten die niet meer reageren op behandeling is er misschien een sluiproute, zo blijkt uit een studie van Liqin Wang e.a. van het Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis (AVL), die in Cell is gepubliceerd.

De publicatie is om twee redenen opmerkelijk. Ten eerste gaat het om een combinatie van fundamenteel dierexperimenteel onderzoek en (een zeer kleine) klinische trial en ten tweede is het dure medicijn dat werd getest door de ziekenhuisapotheker van het AVL voor een grijpstuiver gesynthetiseerd.

Bekend is dat meer dan de helft van alle patiënten met een melanoom een mutatie heeft in het BRAF-gen, dat ervoor zorgt dat de kankercellen zich blijven delen. Deze patiënten worden dan ook doorgaans ‘doelgericht’ behandeld met een BRAF-remmer. Dat werkt aanvankelijk meestal goed totdat de tumorcel een sluiproute ontwikkelt, waardoor de oorspronkelijke signaalroute hyperactief wordt en er geen behandeling meer mogelijk is. De levensverwachting is dan nog ongeveer een maand.

Nu blijkt dat deze resistente melanoomcellen ook grote aantallen vrije zuurstofradicalen produceren. Die spelen een belangrijke rol bij het doorgeven van signalen in de cel, maar als de concentratie te hoog wordt veroorzaken ze DNA-schade, waardoor een cel kan stoppen met delen, maar niet afsterft. Tegen de NOS zei onderzoeksleider René Bernards gisteren: ‘Toen dachten we: als we die hyperactieve resistente tumorcellen nu eens het laatste zetje kunnen geven richting celdood, door ze nog meer vrije radicalen te laten produceren.’ Ze gingen die optie na bij muizen door ze vorinostat te geven; vorinostat stimuleert de productie van vrije zuurstofradicalen. Toen dat bleek te werken gaven ze dit middel aan zes patiënten. Eén patiënt viel helaas af, van de overige vijf bleek uit biopten bij drie van hen dat de resistente kankercellen na de behandeling inderdaad waren verdwenen.

Vorinostat is een duur geneesmiddel dat bovendien in Nederland niet verkrijgbaar is. Het kost in de Verenigde Staten tussen de 100 en 125 dollar per capsule. Patiënten gebruiken meestal vier capsules per dag. Dat komt dus neer op 400 tot 500 dollar per patiënt per dag. Maar voor een klinische trial is het toegestaan zelf geneesmiddelen te bereiden, en dat deed ziekenhuisapotheker Jos Beijnen voor 2,50 euro per stuk.

Twee vervolgonderzoeken staan nu gepland. Bernards: ‘In onze eerste klinische studie gaven we de patiënten net zo lang BRAF-remmers tot de kanker resistent was geworden. Daarna roeiden we de resistente cellen in een maand uit met vorinostat. Nu we weten dat dit principe werkt, willen we een stap verder gaan: we gaan het bloed van patiënten maandelijks controleren op mutaties in het tumor-DNA. Zodra we een spoortje resistentie zien optreden, behandelen we kort met vorinostat om de resistentie in de kiem te smoren. Daarna gaan de patiënten weer over op de BRAF-remmers, tot we opnieuw resistentie zien optreden. Zo hopen we de kanker langer onder controle te kunnen houden.’ Verder komt er een groot onderzoek waarin bij andere kankersoorten wordt nagegaan wat de achilleshiel is die gepaard gaat met medicijnresistentie.

Cell, doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.012