Rekenen met bijwerkingen

LAREB-databank levert cijfers voor statistisch onderzoek

De lijst met bijwerkingen op de bijsluiter van een geneesmiddel is vaak lang. Soms zo lang dat een patiënt besluit een middel toch maar niet te nemen. De angst voor de bijwerkingen is blijkbaar groter dan de hoop op een gunstig effect. Die angst zou wellicht nog groter zijn als de patiënt besefte dat er altijd nog bijwerkingen kunnen optreden die niet op die bijsluiter staan. Want bijwerkingen komen vaak pas in de jaren na registratie aan het licht. De klinische trials zijn immers maar van een relatief beperkte omvang. Pas als een middel op de markt komt, begint de echte toets.

Zoals bekend verzamelt Stichting LAREB, het landelijk centrum voor de registratie en evaluatie van bijwerkingen, meldingen van artsen en apothekers over vermeende bijwerkingen. Het gaat hierbij niet alleen om ernstige bijwerkingen. Al bij het vermoeden van een bijwerking die een arts of apotheker de moeite waard acht, dient melding plaats te vinden, zo valt op het ‘Meldingsformulier vermoede bijwerkingen’ te lezen. Onder bijwerkingen worden ook verstaan het optreden van verslaving aan een middel, vermoedens van interacties met andere geneesmiddelen, maar ook bijwerkingen van alternatieve medicatie, zelfzorgmiddelen en vaccinaties.

Sinds de oprichting tien jaar geleden, zijn er bij LAREB meer dan 34.000 meldingen binnengekomen. Jaarlijks komen daar zo’n 3.500 meldingen bij. Deze getallen slaan op het aantal patiënten bij wie vermoedelijke bijwerkingen optreden. Het aantal geregistreerde bijwerkingen is ongeveer anderhalf keer zo hoog.

Toeval

Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen wordt wekelijks op de hoogte gebracht van alle meldingen van bijwerkingen. Hieraan voorafgaand wordt elke melding binnen het LAREB individueel beoordeeld. Dat beoordelen is nog niet zo eenvoudig. Want het feit dat iemand een knallende hoofdpijn krijgt na het innemen van een medicijn, zegt nog niets over de oorzaak van die hoofdpijn. Het kan simpelweg toeval zijn. Bij een veelvoorkomende klacht als hoofdpijn kun je bovendien verwachten dat deze door toeval relatief vaak tegelijkertijd met medicijngebruik optreedt.

Maar wanneer weet je of een combinatie van een klacht bij een geneesmiddel toeval is? ‘Natuurlijk kijk je naar een mogelijke farmacologische verklaring, maar je zou het ook eenvoudig kunnen tellen’, zegt Eugène van Puijenbroek. ‘Bijvoorbeeld door vast te stellen of de combinatie van hoofdpijn en een antibioticum vaker voorkomt dan de combinatie van hoofdpijn met een ander geneesmiddel.’

De huisarts Van Puijenbroek is hoofd van de afdeling Analyse van LAREB. Op 1 oktober promoveerde hij aan de Universiteit Utrecht op zijn onderzoek naar kwantitatieve signaaldetectie bij geneesmiddelenbewaking. Anders gezegd heeft hij onderzocht of je met rekenkundige methoden nuttige informatie uit de databank van het LAREB kunt halen, zoals een statistisch significante relatie tussen een geneesmiddel en een bijwerking.

Een voorbeeld: Van non-steroïde ontstekingsremmers (NSAID’s) is bekend dat ze in zeldzame gevallen een anafylactische reactie veroorzaken. Van Puijenbroek heeft onderzocht of deze relatie ook rekenkundig kan worden vastgesteld op basis van de meldingen in de databank van LAREB. Hij maakte hierbij geen gebruik van de rekenmethode zoals geschetst in het voorbeeld van hoofdpijn en het antibioticum, maar van een statistisch sterker instrument: de zogeheten reporting odds ratio (zie kader). Ook dit is een maat voor een disproportioneel aantal meldingen van een bijwerking bij een bepaald medicijn.

Een reporting odds ratio (ROR) van 1 betekent dat de bijwerking naar verhouding niet vaker bij het betreffende middel voorkomt dan bij andere middelen. Is de ROR hoger, dan vinden er verhoudingsgewijs meer meldingen plaats. Voor de meldingen van een anafylactische reactie bij NSAID’s vond Van Puijenbroek een ROR van 9,4. Dit maakt een reële relatie tussen bijwerking en het geneesmiddel zeer waarschijnlijk.

Diclofenac

De statistische studie beperkte zich niet alleen tot de relatie tussen een anafylactische reactie en NSAID’s. Van Puijenbroek onderzocht ook of NSAID’s op dit punt onderling verschillen. De ROR’s voor ibuprofen, naproxen en diclofenac zijn respectievelijk 5,5, 9,1 en 17,2. Voor piroxicam en andere NSAID’s is de ROR iets boven 1. ‘Op zichzelf betekenen deze getallen weinig. Je kunt niet alleen op basis van statistiek zeggen dat er iets aan de hand is. Het is enkel een signaal dat vraagt om nader onderzoek. Er moet ook een wezenlijk verschil tussen de middelen zijn.’

Dat wezenlijke verschil is er. Er bestond al een vermoeden dat diclofenac een groter risico op een anafylactische reactie geeft. Diclofenac behoort tot een groep NSAID’s met een andere chemische structuur dan ibuprofen en naproxen. De ROR’s van deze verschillende groepen liggen flink uit elkaar. De NSAID’s waartoe naproxen en ibuprofen behoren, hebben een gemiddelde ROR van 6,7, van de groep waar diclofenac toe behoort, is deze bijna 20. Van Puijenbroeks bevindingen ondersteunen de stelling dat diclofenac een hoger risico op een anafylactische reactie geeft dan andere NSAID’s.

Nu was een anafylactische reactie al een bekende bijwerking van NSAID’s. Veel interessanter is het natuurlijk of er met deze methode ook nog onbekende bijwerkingen kunnen worden opgespoord. ‘Dat kan zeker’, bevestigt Van Puijenbroek. ‘Je kunt een computer zodanig programmeren dat die deze berekeningen maakt voor alle bijwerkingen en alle middelen die in de database zitten. Dat hebben we ook wel gedaan. Dit genereert echter zoveel gegevens dat je door de bomen het bos niet meer ziet. En nogmaals, een rekenkundig verband is niet meer dan een signalement. Je moet al die gegevens dus vervolgens op waarde gaan schatten. Dat blijft mensenwerk.’ Over de onverwachte bevindingen die Van Puijenbroek met de at random analyse heeft gedaan, wil hij dan ook niet uitweiden.

Syndroom

De verzameling geregistreerde meldingen is ook voor andere doeleinden te gebruiken. Statistische analyse kan namelijk ook inzicht bieden in relaties tussen bijwerkingen. Wanneer verschillende meldingen van bijwerkingen vaker voorkomen, kun je je afvragen of er sprake is van onafhankelijk optredende symptomen of van een syndroom. Met een ingewikkelde rekenkundige methode (een logistisch regressiemodel) is statistisch te onderbouwen of er een relatie bestaat tussen de verschillende bijwerkingen.

Van Puijenbroek liet dit model los op de acht meldingen van artralgieën bij gebruik van het antimycoticum terbinafine. ‘Vier meldingen gingen gepaard met huidreacties en twee met koorts. De analyse ondersteunt het idee dat de genoemde symptomen met elkaar in verband staan. Op basis van de literatuur kun je stellen dat deze bijwerkingen vermoedelijk worden veroorzaakt door een immunologische reactie, maar daar zegt het model natuurlijk niks over. Dit biedt louter ondersteuning van een theorie.’

Onttrekkingsbloeding

Uit de databank van het LAREB valt nog meer te halen. Nog niet expliciet gemelde geneesmiddeleninteracties bijvoorbeeld. Dat je dit uit de verzamelde gegevens over bijwerkingen kunt halen ligt niet voor de hand. ‘Wel als je bedenkt dat een interactie tussen geneesmiddelen leidt tot een verhoogde of juist verlaagde werking van één of beide middelen. De hypothese was dat dit meer bijwerkingen tot gevolg heeft en dat je dat in de databank moet kunnen terugvinden.’

De hypothese bleek correct. Van Puijenbroek onderzocht of er sprake is van een verhoogd aantal meldingen van de bijwerking ‘vertraagde onttrekkingsbloeding’ bij gelijktijdig gebruik van orale anticonceptiva en het antimycoticum itraconazol. ‘Sinds de registratie van itraconazol in 1988 waren er negentien meldingen van een vertraagde onttrekkingsbloeding bij het gebruik van orale anticonceptiva. Bij tien van deze meldingen was er sprake van gelijktijdig gebruik van itraconazol. Dit onverwacht hoge aantal was reden om uit te zoeken of dit verband ook rekenkundig is aan te tonen.’

De combinatie van deze middelen bleek inderdaad een verhoogd aantal meldingen van de vertraagde onttrekkingsbloeding tot gevolg te hebben. De ROR was 85. Zelfs bij dit ogenschijnlijk overduidelijke bewijs, plaatst Van Puijenbroek de verplichte kanttekening. ‘Hoewel het signaal sterk is, moet ook dit gegeven worden beschouwd als niet meer dan een aanwijzing voor het daadwerkelijk bestaan van de interactie tussen beide geneesmiddelen. Deze aanwijzing moet verder worden onderzocht.’

Omdat de gevonden rekenkundige relatie tussen de vertraagde onttrekkingsbloeding bij gelijktijdig gebruik van orale anticonceptiva en itraconazol dus niet meer dan een signaal is, wist Van Puijenbroek nog niet zeker of deze methode wel echt iets zegt over de realiteit. Daarom onderzocht hij of een al bekende geneesmiddeleninteractie ook met de methode van signaaldetectie wordt gevonden. Dit blijkt inderdaad het geval. Meldingen over een verminderde werking van diuretica bij het gelijktijdig gebruik van NSAID’s komen vaker in de databank voor dan op basis van toeval mag worden verwacht.

Kracht

Ook het opsporen van geneesmiddeleninteracties zou geautomatiseerd kunnen. Van Puijenbroek: ‘Geneesmiddelinteracties worden minder snel opgemerkt dan enkele bijwerkingen. We vragen bij een melding van een bijwerking echter ook alle andere medicijnen van een patiënt door te geven. Het overgrote deel van de melders doet dat keurig. Daardoor hebben we de benodigde informatie om de interacties op te sporen.’

‘De kracht van de databank van LAREB is het feit dat de kwaliteit van de gegevens hoog is’, vervolgt Van Puijenbroek. ‘Met 30.000 meldingen is het een relatief kleine databank, zeker als je het vergelijkt met de registratie door de Wereldgezondheidsorganisatie, maar de meldingen in Nederland bevatten wel meer informatie. Als de in de maak zijnde databank van de EMEA (die van elk land in Europa alle meldingen gaat registreren, red.) goed wordt opgezet, dan is dit potentieel natuurlijk een nog veel krachtiger instrument voor het soort analyses dat wij bij LAREB uitvoeren.’ Van Puijenbroeks blik verraadt een tikkeltje afgunst.

De reporting odds ratio van aspirine en jeuk

De reporting odds ratio (ROR) is een maat voor het disproportioneel voorkomen van meldingen van een bepaalde bijwerking bij een medicijn. Met andere woorden: de ROR geeft aan hoe groot de waarschijnlijkheid is dat een klacht het gevolg is van het gebruik van een bepaald geneesmiddel.

Een fictief voorbeeld. Is jeuk een van de bijwerkingen van aspirine? De ROR wordt als volgt berekend. Het aantal meldingen van de combinatie van aspirine en jeuk wordt gedeeld door alle andere bij aspirine gemelde bijwerkingen. De uitkomst noemen we A. Vervolgens worden alle meldingen van jeuk bij alle andere geneesmiddelen gedeeld door alle meldingen over andere geneesmiddelen waarbij geen jeuk wordt genoemd. Deze uitkomst noemen we B. De reporting odds ratio wordt verkregen door A te delen door B. Is de ROR kleiner dan 1, dan is een combinatie van jeuk en aspirine verhoudingsgewijs minder vaak gemeld. Dit zou kunnen wijzen op een beschermend effect. Is de ROR groter dan 1, dan is het waarschijnlijker dat aspirine inderdaad jeuk veroorzaakt.

De ROR is niet de enige methode die kan worden gebruikt voor de statistische analyse van gemelde bijwerkingen. Rekenkundige instrumenten met namen als de Chi-kwadraat toets, Yules’ Q en de Bayesian Propagation Neural Network analysis zijn hiervoor ook inzetbaar. Methodologisch onderzoek maakte echter duidelijk dat de verschillende methoden vergelijkbaar van kwaliteit zijn, mits er meer dan vier meldingen voor een bijwerking zijn. Van Puijenbroek heeft voor de ROR gekozen vanwege de combinatie van eenvoud en statistische kracht van deze methode.