Overleving triple-negatieve borstkanker beter met intensieve behandeling

Ongeveer 15 procent van alle borstkankers is triple-negatief en komt voor bij vrouwen in de leeftijd van 18-65 jaar, ofschoon ze boven de 50 jaar relatief zeldzaam zijn. Deze vorm van borstkanker kent geen hormoonreceptor en ook geen HER2-eiwit. Dat betekent dat de enige nabehandeling om risico op uitzaaiingen te verminderen chemotherapie is. Een deel van deze patiënten kan baat hebben bij een zeer intensief behandelingsregime, aldus hoogleraar translationele oncologie Sabine Linn (Antoni van Leeuwenhoek).

Linn legt uit: ‘Het gaat om stadium-III-borstkanker. Dat wil zeggen een tumor groter dan 5 cm en ten minste één aangedane okselklier of een kleinere tumor met ten minste vier aangedane okselklieren, of klieren die aangedaan zijn rondom het sleutelbeen of langs het borstbeen. De tienjaarsoverlevingskans met standaardchemotherapie is dan ergens tussen de 30 en 40 procent. Dat is behoorlijk somber. De meeste patiënten zijn binnen vijf jaar overleden. We weten echter dat er een kleine groep vrouwen bestaat die heel veel baat zou kunnen hebben bij zeer intensieve chemotherapie, zoals we dat kennen uit de hematologie. We geven dan zo’n hoge dosis chemotherapie dat de patiënt tijdelijk geen afweer heeft. Tevoren oogsten we daarom beenmergstamcellen, die we weer teruggegeven na de chemotherapie, om zo te zorgen dat de patiënt snel weer afweercellen vormt. Met die behandeling, zo schatten we, gaat de tienjaarsoverleving flink omhoog: naar 80 procent. Deze subgroep van alle triple-negatieve patiënten heeft een bepaald littekenpatroon in het DNA van de tumor, dat past bij een probleem met het BRCA1-gen. Als je in dat gen een kiembaanmutatie hebt, krijg je zoals bekend meestal triple-negatieve borstkanker, maar er is een substantiële tweede groep met dezelfde moleculaire afwijkingen in de tumor, maar zonder kiembaan-BRCA1-mutatie. Op die twee groepen richten we ons.’

Strikt genomen is dit geen nieuwe behandeling. 25 jaar geleden was de aanpak namelijk enige tijd en vogue, maar werd fluks in de ban gedaan nadat er hevige controverse was ontstaan over de kwaliteit van het bewijs dat frauduleus bleek te zijn. Niettemin onderwierp de fameuze epidemioloog Richard Peto indertijd alle beschikbare gegevens aan een heranalyse en concludeerde in een besloten bijeenkomst met oncologen dat er wel degelijk een subgroep van patiënten met triple-negatieve borstkanker was die baat bleek te hebben bij de behandeling. Linn: ‘Toch besloten de key-opinionleaders in het veld dat voor zich te houden. Ze presenteerden het later als een toevalsbevinding.’ Kennelijk was de behandeling te zeer bezoedeld geraakt door de fraudeaffaire.

Sinds januari 2017 hebben Sabine Linn en collega’s de draad echter weer opgepakt met een fase-III-studie: de Subito-trial, die wordt uitgevoerd in alle zeven universitaire ziekenhuizen, het Antoni van Leeuwenhoek en het Medisch Spectrum Twente. Ook enkele ziekenhuizen in Frankrijk doen mee.

De opzet: één groep krijgt na de standaardbehandeling met chemotherapie (twintig weken) nog een jaar lang olaparib. Groep twee krijgt na vier kuren chemotherapie nog twee kuren met hoge dosering chemotherapie (mini-CTC), waarna lichaamseigen bloedcellen (geoogste en bevroren stamcellen) worden teruggeplaatst. Een zware behandeling, want in de eerste groep zijn er mogelijk bijwerkingen van carboplatine, paclitaxel en olaparib, en in de tweede groep bijwerkingen van de stamcelmobilisatie, leukaferese, de mini-CTC, de stamceltransplantatie en een ‘groot infuus’.

De vraag is wel: waarom een controlegroep (dat wil zeggen: ‘groep één’) als de verwachting is dat de ‘nieuwe’ behandeling zoveel beter zal uitpakken? Sabine Linn: ‘We hebben gezocht naar alternatieven. Zo zou je cohortrandomisatie kunnen toepassen. Dat betekent: iedereen die in aanraking komt met de studie krijgt de behandeling, en de vrouwen die er om welke reden dan ook buiten blijven, fungeren als controle. Maar dat vonden het Zorginstituut en het ministerie van VWS niet goed genoeg, juist vanwege die troebele geschiedenis. Maar we hebben wel iets kunnen aanpassen. Studies als deze lopen vaak zo lang dat de standaardbehandeling van nu na een paar jaar al niet meer de standaard is. Dus moet je eigenlijk vergelijken met de standaard van morgen. Dat begrepen het ministerie en het Zorginstituut wel. Vandaar dat groep één nog een jaar lang olaparib krijgt. Dat is gebaseerd op de verwachte uitkomsten van een trial die nu ook loopt naar de effectiviteit van dat middel versus placebo bij grotendeels dezelfde patiëntengroep.’

Ongeveer 120 vrouwen krijgen elk jaar deze vorm van borstkanker, schat Linn op basis van gegevens van de Nederlandse kankerregistratie uit 2016 en 2017. Dat betekent dat een oncologisch team per jaar één tot maximaal zes gevallen ziet die in aanmerking komen voor de Subito-studie. Linn: ‘Artsen kunnen patiënten uiteraard aanmelden. De behandeling wordt voorwaardelijk vergoed in het basispakket. Het afgelopen jaar hebben we 12 vrouwen geïncludeerd…’ Maar we hopen op 30 tot 35 vrouwen per jaar’. Ze wijst ook nog op de Palga-database, waarin dagelijks alle pathologische registraties worden geüpload. ‘We hebben gevraagd om bij registratie van triple-negatieve borstkanker bij vrouwen van 65 jaar of jonger steeds de Subito-studie te vermelden. Punt is dat lokale laboratoria niet weten dat ze dergelijke alerts kunnen aanzetten. Dat zouden ze dus moeten doen.’

De subito-trial