Overleven na longtransplantatie

Selecteren op prognose roept vragen op

De eerste enkelzijdige longtransplantatie in september 1989 en de eerste dubbelzijdige in november 1990, beide in het St. Antonius Ziekenhuis te Nieuwegein (StAZN), betekenden in ons land de start van een roerig longtransplantatiedecennium. In het Academisch Ziekenhuis Groningen (AZG) werd vervolgens met steun van de toenmalige Ziekenfondsraad een succesvol project ontwikkelingsgeneeskunde opgestart. Hieruit bleek enkele jaren later dat longtransplantatie kon worden beschouwd als duur, maar goed uitvoerbaar. Opname in het ziekenfondspakket met de hiermee gepaard gaande vaststelling van CTG-beleidsregels werd evenwel pas in 1998 een feit. Al vrij snel bleek dat het een kwetsbare zaak was de vergunning tot één centrum te beperken. In maart 2001 werd dan ook een tweede vergunning afgegeven aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU, samenwerkend met het StAZN binnen het Hart Long Centrum Utrecht, HLCU) en het Academisch Ziekenhuis Rotterdam (AZR).

Weefselovereenkomst

Parallel aan deze ontwikkelingen werd de Wet op de orgaandonatie van kracht (1996). Hierin wordt onder andere de toewijzing van beschikbare organen geregeld. In artikel 18 lid 3 wordt bepaald: ‘Bij de aanwijzing wordt met geen andere factoren rekening gehouden dan met de bloed- en weefselovereenkomst van donor en ontvanger van het orgaan, de medische urgentie van de ontvanger en andere, met de toestand van het orgaan samenhangende, omstandigheden dan wel, indien deze factoren geen uitsluitsel geven, met de wachttijd van de ontvanger. Bij algemene maatregel van bestuur kunnen daaromtrent nadere regels worden gesteld.’

Bij longtransplantaties wordt geen selectie uitgevoerd op weefselovereenkomst. De laboratoriumtechnieken, de maximaal toegestane ischemietijd van het orgaan, het ontbreken van een acceptabele langdurig ondersteunende therapie, zoals bij hemodialyse, en de kleine wachtlijst in vergelijking met bijvoorbeeld niertransplantatie maken dit praktisch niet uitvoerbaar.

Wel wordt rekening gehouden met de bloedgroep, alhoewel er verfijningen worden aangebracht. Zo kan bloed-

groep O als universele donor worden beschouwd, zijn A-donoren geschikt voor A- en AB-ontvangers, en B-donoren voor B- en AB-ontvangers. Er wordt evenwel eerst binnen de identieke bloedgroep geselecteerd op basis van urgentie, lichaamslengte - eigenlijk in samenhang met geslacht de totale longcapaciteit (TLC) - en wachttijd alvorens de andere bloedgroep in overweging wordt genomen. Belangrijk argument hierbij is dat gezien de hoge frequentie van A- en O-bloedgroepen binnen Nederland, ontvangers met bijvoorbeeld bloedgroep A wel erg zouden worden bevoordeeld.

Iedere praktiserende medicus zal beamen dat zowel het vaststellen van een prognose (een selectiecriterium voor plaatsen op de wachtlijst is een levensverwachting van minder dan twee jaar) als het bepalen van een medische urgentie erg moeilijk en dikwijls discutabel is. Op dit moment bestaan bij longtransplantatie geen algemeen geaccepteerde criteria om een patiënt als hoogurgent te beschouwen. In overleg met de verschillende centra wordt momenteel met deze mogelijkheid zeer terughoudend omgegaan. Snelle progressieve achteruitgang en noodzaak tot continue hospitalisatie zijn hierbij belangrijke aandachtspunten. Patiënten die als ‘hoog urgent’ worden aangemerkt, hebben voorrang ongeacht de wachttijd. Zij kunnen dus de mogelijkheid tot transplantatie van andere potentiële ontvangers ernstig in gevaar brengen.

Overlevingsvoordeel

De vraag kan worden gesteld of met ‘andere, met de toestand van het orgaan samenhangende, omstandigheden’ ook de oorspronkelijke longaandoening van de ontvanger kan worden verstaan. In dit kader voerden Hosenpud en de zijnen een belangrijke studie uit, in 1998 gepubliceerd in The Lancet en sindsdien onderwerp van vele discussies. Zij bestudeerden de patiënten die in de Verenigde Staten in de periode 1992-1994 op de wachtlijst voor longtransplantatie werden gezet. Ze beperkten zich hierbij tot de indicaties ‘cystische fibrose’ (n = 664), ‘longfibrose’ (n = 481) en ‘emfyseem’ (n = 1274).

In hun analyse betrokken ze voor deze drie groepen onder andere het oorspronkelijk aantal patiënten, het overlijden op de wachtlijst, het uiteindelijk aantal wachtenden, het aantal transplantaties en het overlijden na de transplantatie. Via een time-dependent non-proportional hazard analysis vergeleken ze het risico van overlijden na de transplantatie met dat van patiënten op de wachtlijst.

Op de wachtlijst overleden meer patiënten met longfibrose dan met cystische fibrose (p < 0.03) en duidelijk meer dan met longemfyseem (p < 0.0001). De ‘dertig dagen mortaliteit’ bedroeg voor patiënten met cystische fibrose 8 procent, met longfibrose 12 procent en met emfyseem 5 procent.

Het eerste jaar na transplantatie was het vooral de groep patiënten met cystische fibrose die duidelijk voordeel had bij de uitgevoerde transplantatie. Het relatieve risico van overlijden na de transplantatie in relatie tot de mogelijkheid van overlijden op de wachtlijst was 0,97, 0,61 en 0,61 na een maand, zes maanden en een jaar. Voor patiënten met longfibrose werden relatieve risico’s van 2,09, 0,71 en 0,67 vastgesteld. De patiënten met emfyseem daarentegen bleken geen enkel overlevingsvoordeel te hebben van een transplantatie: het relatieve risico bedroeg 2,76, 1,12 en 1,1. Zelfs na twee jaar follow-up was het relatieve risico nog steeds niet gedaald onder 1,0.

De auteurs concluderen dan ook dat tot twee jaar na de longtransplantatie de patiënten met een eindstadium-emfyseem geen overlevingsvoordeel hebben.

Alternatief

De auteurs geven duidelijk de beperkingen aan van hun studie, bijvoorbeeld de gebruikte statistische methode en de participatie van velerlei centra, met waarschijnlijk inhomogene patiëntengroepen als gevolg. Daarenboven betreft de studie enkel overlevingscijfers. Kwaliteit van leven is niet betrokken bij de resultaten. Behandelingen als longvolumereductiechirurgie (LVRC) als mogelijke bridge to transplant dienen dan ook als alternatief te worden onderzocht, hoewel ook deze ingreep een bepaalde mortaliteit heeft. Bovendien kan deze ingreep een latere transplantatie bemoeilijken en is de patiënt ouder op het moment dat alsnog een transplantatie dient te worden uitgevoerd.

De publicatie wordt dan ook afgesloten met de harde conclusie dat de resultaten van de studie suggereren dat longtransplantatie bij patiënten met emfyseem moeilijk te rechtvaardigen is als alleen overleving in aanmerking wordt genomen.

De studie heeft veel discussie opgeleverd. Binnen een groot aantal longtransplantatieprogramma’s, waarvan de meeste uiteraard over kleinere aantallen beschikken, bestaat de indruk dat de resultaten een weerspiegeling zijn van eigen waarnemingen. Daarenboven is een belangrijke groep met eveneens een slechte prognose: primaire pulmonale hypertensie, niet in de studie betrokken. Dit zou de resultaten waarschijnlijk nog hebben versterkt.

Sommigen verdedigen in dit kader dan ook om bij patiënten met emfyseem niet alleen LVRC te overwegen, maar ook te trachten een enkelzijdige longtransplantatie uit te voeren (en uiteraard de overblijvende long te gebruiken voor een andere ontvanger). Enkelzijdige transplantatie heeft minimale invloed op de uiteindelijke overleving en geeft toch nog een duidelijke verbetering van kwaliteit van leven. Anderen suggereren het antedateren als mogelijke oplossing bij het op de wachtlijst plaatsen van patiënten met longfibrose of cystische fibrose. Hiermee wordt aan deze groep een kunstmatige voorsprong toegekend.

Harde criteria

De Wet op de orgaandonatie, de resultaten van studies als deze en de dagelijkse waarnemingen en problemen binnen ook de Nederlandse transplantatieprogramma’s roepen veel medische vragen op. De betrokken artsen zullen op de eerste plaats onderling overeenstemming moeten nastreven, bijvoorbeeld over de vraag of er voor longtransplantatie harde criteria zijn te ontwikkelen om een patiënt als ‘hoog urgent’ te bestempelen. Men ontkomt evenwel ook niet aan een brede ethische en juridische discussie.

De huidige programma’s zijn voorstander van selectief toewijzen aan bepaalde patiënten - alhoewel anderen reeds veel langer op de wachtlijst staan (en medisch gezien ook ontvanger kunnen zijn) - alleen op basis van het feit dat bepaalde bloedgroepen in een populatie in een bepaalde incidentie voorkomen. Of organen selectief mogen worden toegewezen aan bepaalde patiënten op basis van een prognostisch ongunstiger aandoening, zoals longfibrose, cystische fibrose of primaire pulmonale hypertensie, is onderwerp van verdere studie en discussie. Ten slotte zullen ‘kwalitatief mindere’ vormen van transplantatie (enkelzijdig versus dubbelzijdig) worden aangeboden aan bijvoorbeeld patiënten met emfyseem om bovenvermelde redenen en bij een blijvend donorentekort.

Dit tekort heeft eveneens als resultaat dat momenteel wordt nagedacht over het verruimen van de donorcriteria. Hierbij kunnen misschien kwalitatief minder geschikte longen alsnog worden gebruikt. Hierop volgt meteen de vraag of deze donoren dan geschikt zijn voor gelijk welke acceptor.

Nieuwe ontwikkelingen, zoals de non heart beating-longdonoren en living related-longdonatie kunnen ons in de toekomst misschien verder helpen.

Analyses van resultaten zoals aangegeven in de publicatie van Hosenpud c.s. zijn in dit kader niet alleen behulpzaam, maar leren ons ook steeds kritisch te blijven kijken naar ons dagelijks medisch handelen. Zij leren ons dat alles wat heden ten dage als optimale behandeling wordt gezien, in werkelijkheid aan verandering onderhevig kan zijn. n

Met dank aan W. van der Bij (AZG), A. Brutel de la Rivière (UMCU), P. van Hal (AZG) en E. van de Graaf (UMCU) voor hun kritische opmerkingen.

dr. J.M.M. van den Bosch,

Correspondentieadres: j.vandenbosch@antonius.net

SAMENVATTING

l  Het toewijzen van beschikbare donorlongen gebeurt momenteel aan de hand van medische urgentie, bloedgroep, totale longcapaciteit en wachttijd.

l   De criteria voor medische urgentie zijn in het geval van longtransplantatie nog onvoldoende uitgekristalliseerd.

l   Sommige longaandoeningen waarbij longtransplantatie wordt overwogen, hebben een onvergelijkbare prognose.

l   Patiënten met longemfyseem hebben mogelijk geen duidelijk overlevingsvoordeel, maar wel een betere kwaliteit van leven.

l   Het toekennen van prioriteiten aan sommige patiëntengroepen dient te worden overwogen.

l   Het belangrijkst blijft de beschikbaarheid van donorlongen: verandering van wetgeving, verruimen van de donorcriteria en ontwikkeling van nieuwe technieken, zoals de non heart beating- longdonoren, brengen hier mogelijk verbetering.