Onderzoek probiotica roept vragen op

Het onderzoek naar het geven van probiotica aan patiënten met acute pancreatitis, waarbij 9 mensen overleden in de placebogroep en 24 in de behandelgroep, roept vragen op. Niet in het minst bij de onderzoekers zelf.

Artsonderzoeker Marc Besselink van het UMC Utrecht: ‘Na 50 procent van de patiënten te hebben gerandomiseerd, hebben we een interimanalyse verricht. De sterfte voor de hele groep patiënten was niet hoger dan verwacht. Wel was de mortaliteit in één van beide subgroepen - we wisten niet of dat de pro­bioticagroep was of de placebogroep - iets hoger. In deze groep was een duidelijke trend naar meer kritisch zieke patiënten: een zogeheten ‘scheve verdeling’. Daarom adviseerde de onafhankelijke commissie het onderzoek volledig af te ronden. Dan is de kans groot dat die scheve verdeling tegen het eind weer is rechtgetrokken. Er zouden dan gemiddeld niet meer kritisch zieke patiënten in de probiotica-arm zitten dan in de placebo-arm. Dat bleek ook duidelijk het geval.’

Niettemin opperde de Berlijnse chirurg Nada Rayes in NRC Handelsblad de mogelijkheid dat er door toeval toch méér ziekere patiënten in de behandelgroep waren terechtgekomen dan in de placebogroep. Besselink is het daar niet mee eens: ‘Zelfs als we voor dat subtiele verschil corrigeren met logistische regressie blijft de sterfte significant verschillend.’

Was er dan misschien sprake van een statistische uitbijter? ‘Dat is zeer onwaarschijnlijk. De extra mortaliteit komt echt door de probiotica. Een goede, harde verklaring voor de resultaten hebben we momenteel niet. We hebben wel speculaties en theorieën, die staan in het artikel dat binnenkort wordt gepubliceerd in een gerenommeerd tijdschrift. Daarin staan ook de uitkomsten van obducties.’

Zonder probiotica had een aantal patiënten nog geleefd. Besselink: ‘Ja, maar je kunt ook zeggen dat er, over het geheel genomen, nauwelijks tot geen extra patiënten zijn overleden. Vooraf hielden we rekening met een mortaliteit van 10 procent, wij eindigden de trial met 11 procent. Dat in de placebogroep de sterfte lager was dan in de dagelijkse klinische praktijk, is volgens Besselink een bekend fenomeen: het trialeffect. Als per ziekenhuis een beperkt aantal artsen zich volgens vaste protocollen en richtlijnen toelegt op een bepaald type patiënten en zo nodig overleg voert met collega’s elders, heeft dat doorgaans een positief effect op de sterftecijfers.

‘Ik weet zeker’, zegt Besselink, ‘dat indien we halverwege waren gestopt, we helemaal niets hadden geweten en de overleden patiënten in de eerste helft van het onderzoek pas “echt voor niets” waren gestorven. Ik bedoel: zelfs nu verschijnen er nog berichten in de pers van gerespecteerde wetenschappers die beweren dat wat we hebben gevonden op toeval berust.’ Toch kan hij zich goed voorstellen dat mensen boos zijn. ‘Maar stel dat we ons beleid hadden gebaseerd op de gunstige uitkomsten van de twee reeds eerder gepubliceerde kleine gerandomiseerde studies die van veel lagere kwaliteit waren? Dan was er mogelijk nog veel meer misgegaan.’

Volgens Besselink zit er wat andere indicaties betreft nog steeds muziek in de toepassing van probiotica. ‘Met name pre- en postoperatief, zoals Rayes dat doet bij levertransplantaties en pancreaticoduodenectomieën. Patiënten die overigens niet te vergelijken zijn met onze patiënten met multi-orgaanfalen na enkele dagen pancreatitis.’

Twee jaar geleden zouden experts al hebben gewezen op een theoretisch risico van het toedienen van probiotica. Doordat de doorlaatbaarheid van de slijmvliezen van de ingewanden tijdens pancreatitis toeneemt, zouden de probiotische micro-organismen de organen kunnen binnendringen en cellen kunnen doden. Maar Besselink heeft geen studies gevonden die deze theorie ondersteunen. ‘We hadden daarom geen enkele reden om over het middel ook maar iets negatiefs te denken.’ << HM