Laatste nieuws

Nieuwe antistollingsmiddelen

2 reacties

Trombosediensten kunnen fungeren als kenniscentrum en casemanager

Recentelijk zijn nieuwe, orale anticoagulantia ontwikkeld, die waarschijnlijk nog dit jaar worden geregistreerd voor boezemfibrilleren en behandeling van veneuze trombo-embolie. Monitoring hoeft straks niet meer, bezoekjes aan de trombosedienst worden overbodig. Dat is althans de bedoeling. Maar een kritische vooruitblik is op zijn plaats.

Na de introductie van vitamine-K-antagonisten (VKA’s) ofwel cumarines, vijftig jaar geleden, zijn er onlangs nieuwe, breed toepasbare, orale antistollingsmiddelen ontwikkeld, die inmiddels beschikbaar zijn voor tromboseprofylaxe bij electieve heup- en knieoperaties. Het zijn de trombineremmer dabigatran (Pradaxa) en de factor Xa-remmer rivaroxaban en mogelijk op termijn ook apixaban voor de indicatie boezemfibrilleren. De naderende registratie van deze middelen zal de trombosezorg in een nieuwe fase brengen. Niet langer is het nodig het stollingsniveau te monitoren, waardoor de patiënt het prikken en de bezoekjes van en naar de trombosedienst bespaard blijven, zo luidt de verwachting.
Er zijn echter nog de nodige vragen te beantwoorden voor een brede inzet van de nieuwe generatie antistollingsmiddelen verantwoord is. Dit blijkt uit de resultaten van een werkconferentie in december vorig jaar over de verwachte effecten van deze nieuwe middelen. De conferentie was georganiseerd door het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik en werd bezocht door deskundige specialisten, 
betrokken bij antistollingszorg, uit de cardiologie, interne geneeskunde, hematologie, klinische farmacologie, ouderengeneeskunde en trombosediensten.

Geen overtuigende voorkeur
Nederland heeft als een van de weinige landen in de wereld een dicht netwerk van trombosediensten waar deskundige artsen en andere zorgverleners waken over patiënten die met orale vitamine-K-antagonisten (VKA’s, cumarinederivaten) worden behandeld. In Nederland worden patiënten die VKA’s krijgen goed begeleid, en de trombosedienst controleert hun INR-waarden en past waar nodig de doseringen aan. Dit leidt ertoe dat circa 70 tot 80 procent van de INR-waarden bij deze patiënten binnen de INR-streefwaarden ligt.

Zo’n 30 procent van alle ziekenhuisopnames die geneesmiddelgerelateerd zijn, is te wijten aan bloedingscomplicaties door VKA’s, trombocytenaggregatieremmers, NSAID’s en SSRI’s, alleen of in combinaties. Maar soms ook een gevolg van geneesmiddelinteracties waarop meestal wel signalering maar in de praktijk geen actie is ondernomen. Het aandeel van (ernstige) bloedingen door VKA’s is ongeveer 6 procent van de geneesmiddelgerelateerde ziekenhuisopnames.



De twee nieuwe middelen

hebben weinig interacties 
met andere medicijnen



De farmaceutische industrie heeft jarenlang veel geld geïnvesteerd in de ontwikkeling van nieuwe orale antistollingsmiddelen. Rivaroxaban en dabigatran zijn inmiddels geregistreerd voor tromboseprofylaxe van veneuze trombose na electieve heup- en knievervangende operaties. Op dit moment worden voor deze profylaxe in Nederland vooral laag-moleculairgewicht heparines (LMWH) en het synthetisch pentasaccharide fondaparinux (Arixtra) gebruikt. Beide middelen moeten subcutaan worden toegediend (ook in de verlengde profylaxe thuis) wat veel zorgkosten met zich meebrengt en daarnaast patiëntonvriendelijker is dan een tabletje dat de patiënt zelf kan innemen.1

Voor de indicatie boezemfibrilleren liggen de kaarten anders. Uit de eerste vergelijkende studies met dabigatran blijkt dat er nog geen overtuigende voorkeur kan worden uitgesproken boven de behandeling met warfarine.2 Verder lijkt dabigatran bij een deel van de patiënten tot maagklachten te leiden. Van rivaroxaban zijn tot nu toe nog geen vergelijkende studies gepubliceerd bij boezemfibrilleren of behandeling van veneuze trombo-embolie. De resultaten van een aantal andere grote dubbelblinde trials worden naar verwachting in 2010 gepubliceerd. De registratie en daarmee verdere introductie van de nieuwe antistollingsmiddelen voor indicaties zoals boezemfibrilleren, secundaire preventie bij acute coronaire syndromen en de behandeling van diepe veneuze trombose lijken daardoor binnen afzienbare tijd te kunnen plaatsvinden. De farmaceutische industrie zet hier in haar marketing al zwaar op in.

Bijwerkingen
De belangrijkste bijwerking van elke vorm van antistollingsbehandeling is het optreden van bloedingen. De bloedingsrisico’s van VKA’s zijn bij oudere patiënten een factor vier hoger dan bij jongere patiënten en hangen vooral samen met te hoge INR-waarden.3 Het kunnen traceren van relatieve overdosering en het kunnen couperen van de antistolling is dan ook zeer belangrijk. Voor de nieuwe middelen is (nog) geen antidotum aanwezig, in tegenstelling tot de behandeling met VKA’s. Over bijwerkingen na langdurig gebruik zijn nog geen uitspraken mogelijk.
In vergelijking met VKA’s hebben de twee nieuwe middelen weinig interacties met andere medicijnen. Het gelijktijdig gebruik met azol-antimycotica zoals ketoconazol wordt afgeraden bij rivaroxaban. Sterke CYP3A4 inductoren zoals carbamazepine kunnen de werking van rivaroxaban mogelijk verlagen. Gelijktijdig gebruik van verapamil, amiodaron en claritromycine kan bij dabigatran juist leiden tot versterkte werking van het antistollingsmiddel.4
Bij ernstige lever- of nierinsufficiënties zijn de nieuwe middelen gecontra-indiceerd. Nog onvoldoende informatie is beschikbaar over het gebruik door zeer lichte (<50 kg) en zeer zware patiënten (>110 kg), over het gebruik bij zwangeren en kinderen en gebruik tijdens lactatie. Over de oudere kwetsbare patiënt (>75 jaar), bij wie atriumfibrilleren veel voorkomt, zijn geen onderzoeksgegevens beschikbaar.

Metingen
Volgens de fabrikanten is monitoren of meten niet nodig – de middelen hebben een vrij voorspelbare en stabiele farmacokinetiek en er zouden geen bijzondere redenen zijn om de doses aan te passen. Voor bijzondere omstandigheden zoals patiënten met nierinsufficiëntie of gebruik van andere geneesmiddelen die mogelijk interacteren, worden protocollen ontwikkeld ter aanpassing van de dosering.

Artsen blijken echter toch te hechten aan metingen in geval van problemen, zoals een acute bloeding, om vast te stellen of er bijvoorbeeld sprake is van overdosering. Bij middelen die niet worden gemonitord is het altijd de vraag hoe we kunnen nagaan of en hoe patiënten de middelen innemen.


Therapietrouw 
is ook bij

de nieuwe middelen erg belangrijk

Therapietrouw is ook bij deze middelen dus een belangrijk onderwerp. Naast dosiscontrole en monitoring van therapietrouw zou het ook mogelijk moeten zijn de dosering individueel aan te passen.5 In de huidige antistollingsbehandeling met VKA’s zijn deze zaken vanwege de regelmatige INR-bepaling door de trombosedienst goed geregeld. Voorts zijn er ontwikkelingen om de dosering van VKA’s verder te verbeteren door het vooraf meten van het genetische polymorfisme van CYP2C9 en VKORC1.6 Beschikbaarheid van de genetische informatie is ook van belang om bepaalde geneesmiddelinteracties met VKA’s te kunnen voorspellen.7 ‘Meten=weten’ luidt het nog steeds behartenswaardige adagium en doet de vraag rijzen: waarom met minder genoegen nemen?

Voorschriften
Tot 1 januari 2010 werden dabigatran en rivaroxaban normaal vergoed. Op dit moment is de vergoeding beperkt tot de geregistreerde indicaties electieve heup- en knieoperatie. De voorschrijver is verplicht een artsenverklaring 
in te vullen om via een machtiging de voorschriften voor vergoeding in aanmerking te laten komen met als doel off-label-gebruik tegen te gaan. Een korte steekproef tijdens de werkconferentie liet zien dat de middelen op dit moment weliswaar nog maar sporadisch worden voorgeschreven aan hartpatiënten, maar dan wel aan probleempatiënten, die in de grote trials juist geëxcludeerd worden. Deze praktijk is met het plaatsen van de nieuwe middelen op lijst 2 per 1 januari 2010 niet meer mogelijk. Sommige patiënten vragen hun artsen om de nieuwe middelen, omdat prikken door de trombosedienst dan niet meer nodig is. Die vraag is ontstaan door de publiciteit na het verschijnen van de RELY-studie en de RE-COVER-studie (respectievelijk ook wel met Barcelona- en Einstein-studie aangeduid) en de media-aandacht die het daarna kreeg.2 8 Onduidelijk is in hoeverre voorschrijvende artsen vooronderzoek doen, welke afspraken worden gemaakt met patiënten en behandelend artsen om onder andere de therapietrouw te monitoren en de werking en bijwerkingen van de medicatie te bewaken en registreren. Ketenafspraken tussen voorschrijvers, collega-artsen, trombosediensten en apothekers, of initiatieven daartoe, zijn niet bekend.
Ten slotte is het onduidelijk of naast de huidige voorschrijvende specialisten (cardiologen, internisten, neurologen, hematologen) ook huisartsen de antistollingsbehandeling vaker zullen gaan initiëren. Gezien de claim van de industrie dat monitoring overbodig is, ligt 
dat vanwege de laagdrempeligheid voor de hand.

Toepassing en kosten
Vooralsnog lijkt de toepassing van dabigatran en rivaroxaban een aanwinst te zijn voor kortdurend (2-6 weken) profylactisch gebruik bij patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie hebben ondergaan. Immers de toepassing van LMWH of fondaparinux vereist het subcutaan toedienen van deze medicatie. Het dagelijks prikken wordt door veel patiënten als hinderlijk ervaren.1
Op basis van de huidige prijzen zou het op grote schaal voorschrijven van de nieuwe middelen bij cardiologische indicaties een grote aanslag zijn op het geneesmiddelenbudget. Bijvoorbeeld: 300 milligram dabigatran per dag betekent 3500 euro per patiënt per jaar. Dit is voor de doelgroep van circa 300.000 patiënten een totale kostenpost van 1 miljard, ofwel 20 procent van het landelijke geneesmiddelenbudget. Ter vergelijking: de jaarlijkse kosten van de huidige behandeling inclusief de dienstverlening van de trombosediensten bedragen ongeveer 250 euro per patiënt.9 Ook al gaan de prijzen naar verwachting na registratie – en dus vergoeding – voor de indicatie atriumfibrilleren naar beneden, dan nog gaat het hier om een sterke stijging van de gezondheidszorgkosten. Farmaco-economische analyses voor de verschillende indicaties zijn noodzakelijk om de kosteneffectiviteit van de nieuwe behandelingen vast te stellen.

Begeleide introductie
Een waarschuwing tot slot. De introductie van de nieuwe middelen gaat gepaard met veel onduidelijkheden en mogelijk grote consequenties voor kwaliteit, veiligheid en doelmatigheid. Een overhaaste introductie kan daarom grote gevolgen hebben, ook voor de beschikbaarheid van de middelen zelf. De Vioxx-affaire heeft geleerd dat berichtgeving over bijwerkingen kan leiden tot vroegtijdig verdwijnen van een middel dat intrinsiek veilig is voor de maag, maar door onjuiste toepassing bij hartpatiënten (waar andere NSAID’s ook niet toegepast moeten worden) schadelijk bleek.
Het is daarom wenselijk de nieuwe antistollingsmiddelen geleidelijk te introduceren, tijdens de introductie effectiviteit en bijwerkingen te monitoren en zo mogelijk te spiegelen aan de vitamine-K-antagonisten in de dagelijkse Nederlandse praktijk.
Door het versterken van ketensamenwerking tussen voorschrijvers, (mee)behandelend artsen, apothekers en trombosediensten kunnen afspraken worden gemaakt om genoemde potentiële nadelige effecten op kwaliteit, veiligheid en doelmatigheid te voorkomen. Het monitoren en registreren van werking en bijwerkingen kan een veilige introductie van de nieuwe middelen bewaken. Regionale en landelijke verzameling en analyse van gegevens kunnen de werking en mogelijke bijwerkingen in kaart brengen en openbaar maken. Samenwerking tussen Lareb (met het Lareb Intensieve Monitoringssyteem), SFK, het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik, en Ephor (Expertise Centrum Pharmacotherapie bij Ouderen) in een dergelijk monitoringstraject is in onderzoek. Het is mogelijk de farmaceutische industrie hierin ook een positie te geven. Regionale initiatieven, leidend tot afspraken over het uitwisselen en registreren van informatie hierover in de keten trombosezorg, zijn wenselijk en in sommige regio’s al in gang gezet.
Om te zien hoe de middelen zich in de praktijk gedragen, wat de invloed is van de introductie op de (keten)zorg voor de patiënten, zouden bestaande trombosediensten kunnen fungeren als kenniscentrum en casemanager. Vanwege hun goede logistieke apparaat en hun ervaring met patiëntenbegeleiding zijn zij geschikt voor deze rol. Na de uitbreiding van de registratie van de nieuwe antistollingsmiddelen zou het goed zijn om bovenstaande initiatieven te gebruiken om de introductie van deze middelen te begeleiden.

Ondanks de kritische kanttekeningen die te plaatsen zijn bij gebruik van de nieuwe orale antistollingsmiddelen, kunnen deze wel degelijk een waardevolle aanwinst zijn. Maar dan moeten de kwaliteit, patiëntveiligheid en doelmatigheid van antistollingszorg wel bewaakt en geborgd worden.

prof. dr. J.R.B.J. Brouwers, klinisch farmacoloog, RuG 
Farmacie Groningen en Expertise Centrum voor Pharmacotherapie bij ouderen, Utrecht

drs. G. Piersma-Wichers, internist en medisch directeur trombosedienst, Groningen

drs. U. de Jonge Baas, adviseur Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik, Utrecht

drs. M. van Woerkom, programmamanager Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik, Utrecht

Correspondentieadres: u.jongebaas@medicijngebruik.nl; c.c.: redactie@medischcontact.nl
Geen belangenverstrengeling gemeld.


Samenvatting

  • Nieuwe antistollingsmiddelen zoals dabigatran en rivaroxaban vereisen, in tegenstelling tot vitamine-K-antagonisten, geen laboratoriumcontrole.
  • Toepassing ervan lijkt aantrekkelijk voor de postoperatieve profylaxe bij heup- en kniechirurgie.
  • Toepassing op grote schaal voor atriumfibrilleren en andere indicaties zal enorme kostenstijgingen voor geneesmiddelen met zich meebrengen en is pas verantwoord op basis van goede kosten-effectiviteitsstudies.
  • Vooralsnog is de organisatie van de trombosediensten in Nederland een kwaliteitsgarantie voor patiënten die orale antistollingsmiddelen van het type vitamine-K-antagonisten gebruiken.

Referenties
1. Boersma C, Broer ACM, Kappelhof BS, Brouwers JRBJ, van Roon EN, Postma MJ. Problemen bij de subcutane toediening van laag moleculaire gewichtsheparines na totale heup- knievervangende operaties. Pharm Weekblad (Wet Platvorm) 2010;4:20-5.
2. Connoly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrium fibrillation. NEJM 2009;361:1139-51.
3. Torn M, Bollen WLEM, van der Meer FJM, van der Wal EE, Rosendaal FR. Risk of oral anticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Med 2005;165:1527-32.
4. Geneesmiddelenbulletin 2008; 42:120-121
5. Cate ten H. Anticoagulantia in vaste dosis. Haken en ogen. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:A325.
6. Beinema M, Brouwers JRBJ, Schalekamp T, Wilffert B. Pharmacogenetic differences between warfarin, acenocoumraol and phenprocoumon. Thromb Haemostasis 2008;100;1052-7.
7. Beinema M, de Jong PH, Salden HJM, van Wijnen M, van der Meer J, Brouwers JRBJ. The influence of NSAIDs on coumarin sensitivity in patients with CYP2C9 polymorphism after total hip replacement. Mol Diagn Ther 2007;11:123-8.
8. Buller HR, Once daily oral rivaroxaban versus placebo in long term prevention of recurrent symptomatic venous tromboembolism, the EINSTEIN extension Study (On line Abstract 51th ASH Annual Meeting New Orleans, December 5-8, 2009 USA).
9. www.cvz.nl zie rivaroxaban CFH rapport 09/03) en dabigatran CFH rapport 08/16.




In Nederland worden patiënten die vitamine-K-antagonisten krijgen, regelmatig gecontroleerd. Beeld: Corbis
In Nederland worden patiënten die vitamine-K-antagonisten krijgen, regelmatig gecontroleerd. Beeld: Corbis
 Extreme vergroting van een bloedstolsel in een bloedvat. Beeld: ANP
Extreme vergroting van een bloedstolsel in een bloedvat. Beeld: ANP
<strong>PDF van dit artikel</strong>
Op dit artikel reageren inloggen
Reacties
  • ,

    In clinical trials is waargenomen dat standaarddosering van nieuwe orale anticoagulantia een significante bescherming biedt tegen trombose bij een acceptabel bloedingsrisico.1 Of standaarddosering ook de beste is voor een individuele patiënt hangt ve...rder af van de vraag hoe goed deze individuele patiënt te vergelijken is met de gemiddelde patiënt uit de trial.

    In tegenstelling tot de behandeling met vitamine-K-antagonisten is er voor deze nieuwe middelen en ook voor laag-moleculair-gewichtheparines (LMWH) geen stollingstest die het effect (in tegenstelling tot de plasmaconcentratie) van de middelen betrouwbaar kan registreren.2

    Dit komt omdat een stollingstest de tijd meet die verloopt voordat trombinevorming begint, terwijl het bloedings- en tromboserisico afhangt van de hoeveelheid trombine die daarna wordt gevormd (de endogene trombinepotentiaal, ETP). Het verband tussen hoge ETP en veneuze trombose en lage ETP en bloeding is inmiddels in vele publicaties aangetoond. 3-25 De nieuwe antitrombotica en LMWH verlagen zonder uitzondering de ETP, maar verlengen lang
    niet altijd (een vorm van) stollingstijd.2-26

    De ETP vertoont een sterke inter-individuele spreiding (˜16%).27 Het effect van antistollingsbehandeling superponeert op deze variabiliteit, hoe stabiel de farmacokinetiek en -dynamiek verder ook zouden zijn. Standaarddosering leidt daarom niet tot een standaardeffect. Voor LMWH is aangetoond dat het effect zeer variabel is (cv ˜20%).28 De schaarse gegevens voor de nieuwe orale antistollingsmiddelen wijzen in dezelfde richting.29

    Standaarddosering is de enige reële optie zolang men het effect niet kan controleren, maar het is waarschijnlijk (voor LMWH zelfs zeker) dat men zo de een over- en de ander onderdoseert; a fortiori als de patiënt niet vergelijkbaar is met de trial populatie (jonger, ouder, zieker et cetera).De vraag is dus niet of we de nieuwe antistollingsmiddelen móeten controleren, maar of we ze kúnnen controleren.

    Maastricht, juni 2010

    Coen Hemker, ontwikkelde de methode om trombinevorming te meten en is adviseur van Stago Diagnostics, dat deze methode vermarkt.

    Literatuur:
    1. Brouwers JRBJ, Piersma-Wichers G, de Jonge Baas U, van Woerkom M: Nieuwe antistollingsmiddelen, Medisch contact 2010, 65:1016-1019

    2. al Dieri R, Alban S, Beguin S, Hemker HC: Thrombin generation for the control of heparin treatment, comparison with the activated partial thromboplastin time, J Thromb Haemost 2004, 2:1395-1401

    3. Al Dieri R, Peyvandi F, Santagostino E, Giansily M, Mannucci PM, Schved JF, Beguin S, Hemker HC: The thrombogram in rare inherited coagulation disorders: its relation to clinical bleeding, Thromb Haemost 2002, 88:576-582

    4. Alhenc-Gelas M, Plu-Bureau G, Guillonneau S, Kirzin JM, Aiach M, Ochat N, Scarabin PY: Impact of progestagens on activated protein C (APC) resistance among users of oral contraceptives, J Thromb Haemost 2004, 2:1594-1600

    5. Bagot CN, Marsh MS, Whitehead M, Sherwood R, Roberts L, Patel RK, Arya R: The effect of estrone on thrombin generation may explain the different thrombotic risk between oral and transdermal hormone replacement therapy, J Thromb Haemost

    6. Besser M, Baglin C, Luddington R, van Hylckama Vlieg A, Baglin T: High rate of unprovoked recurrent venous thrombosis is associated with high thrombin-generating potential in a prospective cohort study, J Thromb Haemost 2008, 6:1720-1725

    7. Brummel-Ziedins KE, Vossen CY, Butenas S, Mann KG, Rosendaal FR: Thrombin generation profiles in deep venous thrombosis, J Thromb Haemost 2005, 3:2497-2505

    8. Chantarangkul V, Clerici M, Bressi C, Giesen PL, Tripodi A: Thrombin generation assessed as endogenous thrombin potential in patients with hyper- or hypo-coagulability, Haematologica 2003, 88:547-554

    9. Curvers J, Thomassen MC, Rimmer J, Hamulyak K, van der Meer J, Tans G, Preston FE, Rosing J: Effects of hereditary and acquired risk factors of venous thrombosis on a thrombin generation-based APC resistance test, Thromb Haemost 2002, 88:5-11

    10. Andre JM, Galambrun C, Trzeciak MC, Dargaud Y, Kaplan-Gouet C, Jallu V, Bertrand Y: Acquired Glanzmann’s thrombasthenia associated with acute lymphoblastic leukemia, J Pediatr Hematol Oncol 2005, 27:554-557

    11. Dargaud Y, Bordet JC, Trzeciak MC, Vinciguerra C, Negrier C: A case of Glanzmann’s thrombasthenia successfully treated with recombinant factor viia during a surgical procedure: observations on the monitoring and the mechanism of action of this drug, Haematologica 2006, 91:ECR20

    12. Eichinger S, Hron G, Kollars M, Kyrle PA: Prediction of recurrent venous thromboembolism by endogenous thrombin potential and D-dimer, Clin Chem 2008, 54:2042-2048

    13. Faber CG, Lodder J, Kessels F, Troost J: Thrombin generation in platelet-rich plasma as a tool for the detection of hypercoagulability in young stroke patients, Pathophysiol Haemost Thromb 2003, 33:52-58

    14. Choay J, Petitou M, Lormeau JC, Sinay P, Casu B, Gatti G: Structure-activity relationship in heparin: a synthetic pentasaccharide with high affinity for antithrombin III and eliciting high anti-factor Xa activity, Biochem Biophys Res Commun 1983, 116:492-499

    15. Hron G, Kollars M, Binder BR, Eichinger S, Kyrle PA: Identification of patients at low risk for recurrent venous thromboembolism by measuring thrombin generation, Jama 2006, 296:397-402

    16. Kyrle PA, Mannhalter C, Beguin S, Stumpflen A, Hirschl M, Weltermann A, Stain M, Brenner B, Speiser W, Pabinger I, Lechner K, Eichinger S: Clinical studies and thrombin generation in patients homozygous or heterozygous for the G20210A mutation in the prothrombin gene, Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998, 18:1287-1291

    17. Lincz LF, Lonergan A, Scorgie FE, Rowlings P, Gibson R, Lawrie A, Seldon M: Endogenous thrombin potential for predicting risk of venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden, Pathophysiol Haemost Thromb 2006, 35:435-439

    18. Curvers J, Thomassen MC, Nicolaes GA, Van Oerle R, Hamulyak K, Hemker HC, Tans G, Rosing J: Acquired APC resistance and oral contraceptives: differences between two functional tests, Br J Haematol 1999, 105:88-94

    19. Siegemund T, Petros S, Siegemund A, Scholz U, Engelmann L: Thrombin generation in severe haemophilia A and B: the endogenous thrombin potential in platelet-rich plasma, Thromb Haemost 2003, 90:781-786

    20. Tchaikovski SN, BJ VANV, Rosing J, Tans G: Development of a calibrated automated thrombography based thrombin generation test in mouse plasma, J Thromb Haemost 2007, 5:2079-2086

    21. Tripodi A, Legnani C, Chantarangkul V, Cosmi B, Palareti G, Mannucci PM: High thrombin generation measured in the presence of thrombomodulin is associated with an increased risk of recurrent venous thromboembolism, J Thromb Haemost 2008, 6:1327-1333

    22. Tripodi A, Legnani C, Palareti G, Chantarangkul V, Mannucci PM: More on: high thrombin generation and the risk of recurrent venous thromboembolism, J Thromb Haemost 2009, 7:906-907

    23. Tripodi A, Martinelli I, Chantarangkul V, Battaglioli T, Clerici M, Mannucci PM: The endogenous thrombin potential and the risk of venous thromboembolism, Thromb Res 2007, 121:353-359

    24. Brandts A, van Hylckama Vlieg A, Rosing J, Baglin TP, Rosendaal FR: The risk of venous thrombosis associated with a high endogenous thrombin potential in the absence and presence of activated protein C, J Thromb Haemost 2007, 5:416-418

    25. Gatt A, Riddell A, van Veen JJ, Kitchen S, Tuddenham EG, Makris M: Optimizing warfarin reversal--an ex vivo study, J Thromb Haemost 2009, 7:1123-1127

    26. Couturaud F, Duchemin J, Leroyer C, Delahousse B, Abgrall JF, Mottier D: Thrombin generation in first-degree relatives of patients with venous thromboembolism who have factor V Leiden. A pilot study, Thromb Haemost 2008, 99:223-228

    27. Hemker HC, Giesen P, Al Dieri R, Regnault V, de Smedt E, Wagenvoord R, Lecompte T, Beguin S: Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma, Pathophysiol Haemost Thromb 2003, 33:4-15

    28. Al Dieri R, Alban S, Beguin S, Hemker HC: Fixed dosage of low-molecular-weight heparins causes large individual variation in coagulability, only partly correlated to body weight, J Thromb Haemost 2006, 4:83-89

    29. Bostrom SL, Hansson GF, Kjaer M, Sarich TC: Effects of melagatran, the active form of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran, and dalteparin on the endogenous thrombin potential in venous blood from healthy male subjects, Blood Coagul Fibrinolysis 2003, 14:457-462

  • ,

    Graag wil ik reageren op dit artikel over nieuwe orale anticoagulantia. Vitamine-K-antagonisten zijn effectieve geneesmiddelen, maar de kinetiek maakt regelmatige controle noodzakelijk. In de grootste prospectieve studie bij patiënten met atriumfibri...lleren (AF), de RE-LY, is dabigatran etexilaat (Pradaxa) aangetoond veiliger en effectiever dan warfarine: 34 procent minder beroertes en een reductie van 60 procent van intracraniële bloedingen. Deze resultaten kunnen niet worden afgedaan met ‘geen overtuigende voorkeur kan worden uitgesproken boven de behandeling met warfarine’. De auteurs merken op dat er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten boven de 75 jaar. De RE-LY(2)-studie omvatte 18.113 patiënten waarvan 40 procent ouder was dan 75 jaar. RE-LY is uitgevoerd bij goed gecontroleerde patiënten; 64 procent van de tijd was de INR 2,0-3,0. De 70-80 procent gecommuniceerd door de Nederlandse trombosedienst is gebaseerd op INR-waarden 2,0-3,5.

    Op basis van onjuiste aannames wordt in het artikel gesuggereerd dat Pradaxa bij de behandeling van AF te duur is. Zodra de registratie van dabigatran voor AF is afgerond, zal Boehringer Ingelheim een vergoedingsaanvraag indienen met een prijsstelling die gebaseerd is op een farmaco-economische analyse binnen AF. In de huidige indicatie met de huidige prijs heeft de CFH Pradaxa als kostenbesparend beoordeeld.

    De auteurs uiten hun zorgen over kwaliteit, patiëntveiligheid en doelmatigheid van de antistollingszorg. Boehringer Ingelheim investeert al een decennium lang in zorginnovatie. Hierin is ZonMw een belangrijke partner. Het is vervelend dat op deze wel heel onzorgvuldige wijze ons werk en reputatie schade wordt berokkend.

    Alkmaar, juni 2010

    Maarten Hendriks, Boehringer Ingelheim

 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.