Neerlands best

Nederland doet het goed op wetenschappelijk gebied. Dit blijkt onder andere uit het grote aantal goed geciteerde artikelen van, of met medewerking van, Nederlandse artsen. ‘Wij hebben een goede infrastructuur om dit soort studies uit te voeren.’

Terug van weggeweest, presenteert Medisch Contact twee ranglijsten van meest geciteerde klinische studies. De eerste noemen we Hollands Glorie en betreft artikelen met uitsluitend Nederlandse inbreng. De tweede lijst is een top tien met artikelen waar Nederlandse onderzoekers een hand in hebben gehad (zie de tabellen).

Negatieve uitkomsten

Wat meteen opvalt aan de twee overzichten is dat cardiovasculair onderzoek en kankeronderzoek domineren. Zagen we een paar jaar geleden nog hoogscorende genetische studies, nu zijn die geheel verdwenen. Opmerkelijk is ook dat een aantal studies negatieve uitkomsten heeft: probiotica blijken niet te werken, bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker met PSA-screening is niet optimaal, opwaardering van een statine met ezetimibe zet geen zoden aan de dijk.

Hoogleraar vasculaire geneeskunde aan het AMC John Kastelein, eerste auteur van laatstgenoemde studie, vindt dat niet vreemd. Hij denkt dat tijdschriften helemaal niet uit zijn op artikelen met louter positieve uitkomsten. ‘Dat hoor je vaak, maar dat is een misconceptie’, zegt hij. ‘Ik heb met medeauteurs zeker vijf geneesmiddelen genadeloos tot mislukking gemaakt.’ Lachend: ‘Mislukkingen hebben misschien wel meer bijgedragen aan mijn algehele citatiescore dan trials met positieve uitkomsten.’

Commotie

De eerste plaats in de top 10 is maar liefst 1191 keer geciteerd. ‘Vooraf weet ik meestal wel in welk blad ik een goede kans maak’, zegt John Kastelein over het artikel in NEJM waaraan hij meewerkte. Volgens hem staat ook dit artikel daar niet alleen vanwege een positieve uitkomst. Het stuk beschrijft hoe ogenschijnlijk gezonde individuen zonder hyperlipidemie maar met een verhoogd hoogsensitief CRP, baat hebben bij rosuvastatine (Crestor). ‘Het is omgeven door controverse’, aldus Kastelein. ‘De trial is na achttien maanden voortijdig beëindigd, waarna gezaghebbende epidemiologen de veiligheid van het medicijn en de effectgrootte van de studie hebben betwist. Er werden ook vraagtekens geplaatst bij het number needed to treat.’ Het commentaar bij het artikel was al meteen sceptisch: de uitkomst van de studie zou erop neerkomen dat 120 mensen gedurende bijna twee jaar de statine moesten slikken om één ‘cardiovasculair event’ te voorkomen.

Al eerder dat jaar stond onderzoek waaraan Kastelein heeft meegewerkt in de belangstelling. Dit artikel vinden we, met 422 citaties, terug op de achtste plaats in onze top 10. Het onderzoek liet zien dat toevoegen van ezetimibe aan simvastatine geen invloed heeft op de vaatwanddikte van de carotisarterie. De combinatie gaf wel een extra verlaging van het LDL-cholesterol. De commotie rondom het onderzoek heeft zeker bijgedragen aan de respons op het artikel. Zo was er debat over de veranderde eindpunten, en moesten de onderzoekers zich verdedigen tegen aantijgingen dat de sponsors te veel invloed zouden hebben. ‘De sponsors mochten het onderzoek inzien, maar de interpretatie komt voor rekening van de onderzoekers’, was het commentaar van Kastelein in MC. Nog steeds, zegt hij, is ezetimibe controversieel. ‘De ontwikkeling van dat medicijn is een voorbeeld van hoe het niet moet.’

Prostaatkanker

De nummer drie van de top 10 heeft 801 citaties. Het betreft het proefbevolkingsonderzoek naar de gezondheidsvoordelen van de vroege opsporing van prostaatkanker, de ERSPC. In maart 2009 verschenen de eerste resultaten: precies drie jaar later, in maart van dit jaar, verscheen de vervolgstudie in NEJM. Uit de eerste ERSPC bleek dat de sterfte ten gevolge van prostaatkanker met 20 procent daalde dankzij populatiescreening, maar ook dat daarvoor een niet geringe prijs betaald moest worden: in maar liefst 50 procent van de gevallen was sprake van overdiagnostiek. En overdiagnostiek leidt meestal tot overbehandeling en de mogelijke complicaties daarvan zijn in het geval van prostaatkanker aanzienlijk: incontinentie en impotentie.

Volgens een van de coauteurs, hoogleraar urologie Chris Bangma aan het Erasmus MC, zal ook de nieuwe studie ongetwijfeld veel citaties genereren. ‘Het gaat nog steeds om een groot gezondheidsprobleem. Bevestigd wordt wat we in 2009 ook al vonden: het beste is het om eerst risicogroepen te identificeren in de populatie van mannen tussen 55 en 70 jaar, en die vervolgens screening te adviseren. Het gaat daarbij dus steeds om een individuele keuze. Het onderzoek wordt voortgezet.’

De ERSPC-studie concurreert in zekere zin met een grote Amerikaanse trial, de PLCO-studie. Bangma: ‘Maar die laat methodologisch te wensen over en kan daardoor geen betrouwbaar antwoord geven op de vraag of populatiescreening leidt tot mortaliteitsreductie. We hopen wel dat gegevens uit beide studies op termijn gecombineerd kunnen worden, om meer inzicht te krijgen in hoe de populatie zich ontwikkelt.’

Momenteel is 30 procent van de ERSPC-populatie overleden. ‘Voor een goed onderzoek hebben we een overlijdenspercentage nodig van ongeveer 50 procent. Over drie jaar zal er weer een rapportage verschijnen’, aldus Bangma.

CAIRO-2

Sommige auteurs schrijven niet alleen een mooi artikel, maar weten daarmee ook nog hoog te scoren. Eén van hen is Kees Punt, hoogleraar medische oncologie en onderzoeksleider van de Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). Vorige keer stond zijn CAIRO-1-studie op de vierde plaats, dit jaar staat de CAIRO-2-studie triomfantelijk op de eerste plaats in de Hollands Glorie-lijst. De studie onderzocht het effect van het toevoegen van het anti-epidermal growth factor receptor (EGFR)-antilichaam cetuximab aan de standaardbehandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker met chemotherapie en bevacizumab. ‘Deze combinatie van middelen werd nog niet standaard gebruikt, maar er gingen stemmen op om dat te gaan doen’, aldus eerste auteur doctor Jolien Tol, aios interne geneeskunde in het UMC St Radboud. Haar onderzoek viel met 301 citaties net buiten de top tien en eindigde op een twaalfde plaats, maar liet alle andere artikelen van uitsluitend Nederlandse onderzoekers ver achter zich.

'Meer kan soms zelfs slechter zijn'

Doel van de DCCG is om actuele klinische studies te beantwoorden. ‘In Nederland hebben we een goede infrastructuur om dit soort studies uit te voeren en er is veel draagvlak in de periferie om mee te doen. Omdat wij met de CAIRO-2-studie snel een actuele vraag konden beantwoorden, waren we eerder met het presenteren van onze resultaten dan soortgelijke onderzoeken’, zegt Tol. ‘Ik ben blij verrast dat wij bovenaan staan. Maar het verbaast me niet dat wij vaak zijn geciteerd. Op het moment dat de studie liep, was de onderzoeksvraag erg actueel en de uitkomsten waren verrassend.’ Tol licht toe: ‘Los van elkaar zijn de onderzochte middelen effectief, echter uit onze studie blijkt dat je ze niet tegelijkertijd moet geven, want dat geeft een kortere progressievrije overleving en een lagere kwaliteit van leven. Meer is niet altijd beter. Meer kan in sommige gevallen zelfs slechter zijn. Dit is een nieuw concept en daar valt nog veel in te onderzoeken.’ Door het onderzoek ‘kan de combinatie van chemotherapie, bevacizumab en cetuximab bij patiënten met gemetastaseerde colorectaalkanker niet meer worden gebruikt en moeten we op zoek naar de beste timing van de verschillende middelen.’

De keuze om het artikel aan NEJM aan te bieden was snel gemaakt, zegt Tol. ‘Wij vonden de uitkomsten relevant genoeg om ze naar een belangrijk tijdschrift te sturen.’

'Patiënten met pancreatitis moeten juist géén probiotica krijgen'

Probiotica

De derde plaats in de Hollands Glorie-lijst is voor het onderzoek van Besselink c.s. naar het geven van probiotica aan patiënten met acute pancreatitis. Om infectieuze complicaties bij pancreatitis te voorkomen – die vaak een dodelijke afloop hebben – leek het een logische stap om probiotica te gebruiken. Bepaalde stammen van de probioticabacteriën zouden de bacteriële overgroei verminderen en zo helpen om de infectieuze complicaties te voorkomen. Het tegenovergestelde bleek waar. Patiënten met acute pancreatitis die de probiotica kregen, hadden zelfs twee keer zoveel kans op overlijden. Duidelijk is nu dat patiënten met acute pancreatitis juist géén probiotica moeten krijgen.

Richtlijnen

De nummers vier en vijf in die Hollands Glorie-lijst werden weliswaar gepubliceerd in verschillende tijdschriften, maar zijn van dezelfde makelij. Onderwerp van de beide artikelen is de rol van trombusaspiratie bij een acute dotterprocedure voor een myocardinfarct. In NEJM werden de uitkomsten op korte termijn gepresenteerd en in The Lancet verschenen de uitkomsten na één jaar follow-up. Volgens onderzoeksleider Felix Zijlstra, hoogleraar cardiologie, valt het grote aantal citaties te verklaren door ‘de grote belangstelling voor het onderwerp in combinatie met goed opgezet onderzoek’. Mede door uitkomsten van deze studies heeft trombusaspiratie haar meerwaarde bewezen boven de conventionele behandeling en is het inmiddels opgenomen in de richtlijnen voor infarctbehandeling.

Bij de laatste editie van het MC-overzicht met toppublicaties in 2009 hebben we ons eraan gewaagd om voorspellingen voor de toekomst te doen. We presenteerden een lijst met vijf zogenoemde ‘hot papers’: artikelen die weleens hoge ogen kunnen gaan gooien. Drie van de vijf zijn dit jaar inderdaad terechtgekomen op een van de ranglijsten: op plaats twee en acht in de top 10 en op nummer drie in Hollands Glorie. Ze hebben, zou je kunnen zeggen, hun belofte waargemaakt. 

links

http://www.cwts.nl/