Dagelijks opinie, nieuws en achtergronden

Inloggen
naar overzicht
Marcel Smits Henry Keijzer Wiebe Braam Leopold Curfs
30 maart 2016 8 minuten leestijd

Misverstanden over melatonine

Innametijdstip en juiste dosering worden vaak veronachtzaamd

3 reacties
Er bestaat veel onwetendheid over het juiste gebruik van melatonine. En dat, terwijl het in hoge doses vrij verkrijgbaar is en de bijsluiter verkeerde informatie verstrekt. Slaappoli’s zien de nadelige gevolgen. Beeld: GETTY IMAGES
Er bestaat veel onwetendheid over het juiste gebruik van melatonine. En dat, terwijl het in hoge doses vrij verkrijgbaar is en de bijsluiter verkeerde informatie verstrekt. Slaappoli’s zien de nadelige gevolgen. Beeld: GETTY IMAGES

Op de melatoninepoli van Ziekenhuis Gelderse Vallei (ZGV) en bij het landelijk expertisecentrum voor mensen met een verstandelijke beperking van ’s Heeren Loo in Wekerom zien wij de laatste jaren steeds meer patiënten die op een verkeerde manier behandeld zijn met melatonine.

Vooral sinds in 2011 melatonine vrij verkrijgbaar is in doses van 1-3 mg en de Europese voedselveiligheidsorganisatie EFSA (ten onrechte!) heeft aangegeven dat melatonine de slaap verbetert als het ingenomen wordt vlak voor het gewenste tijdstip van inslapen.1 Dit onjuiste advies staat overigens ook vermeld in de bijsluiters van melatonine, die verkrijgbaar is bij apotheek en drogist.

In de periode 9-9-2015 tot 14-10-2015 zagen wij op de poli van het ZGV veertien patiënten die voor het eerst kwamen met slaapklachten en die onoordeelkundig melatonine hadden gebruikt. Acht hadden het middel ingenomen vlak voor het naar bed gaan, drie in een te hoge dosis en twee, die geen inslaapstoornissen hadden, hadden melatonine ingenomen in de hoop beter te kunnen doorslapen.

Aan de hand van twee casussen, van patiënten die we medio 2015 zagen, willen wij graag beklemtonen dat melatonine alleen ingenomen mag worden op het juiste tijdstip, in de juiste dosering en op de juiste indicatie. Zo niet, dan heeft het geen, of zelfs een averechts effect.

Casus 1 : de juiste tijd

Een 14-jarige jongen bezocht onze polikliniek, omdat hij sinds een halfjaar steeds meer moeite had met inslapen en ’s morgens wakker worden. Hij ging naar bed om 22.00 uur en viel pas in slaap rond 0.30 uur. Hij sliep goed door. ’s Morgens werd hij met moeite wakker. Zonder wekker sliep hij door tot 11.00 uur. De schoolprestaties waren matig. Het tijdstip van de endogene melatonineproductie (DLMO, zie kader over waak-slaapritme) was 22.20 uur.

Wij adviseerden 1 mg melatonine om 19.30 uur en iedere week de dosis met 1 mg op te hogen tot effect optreedt, met een maximum van 5 mg. Zes weken later vertelde hij dat hij zeer tevreden was over het resultaat. Met 3 mg melatonine oraal om 19.30 uur viel hij vlot in slaap rond 21.00 uur en hij werd uit zichzelf wakker rond 7.00 uur. De schoolprestaties waren aanzienlijk verbeterd.

Drie maanden later kwam hij terug op de polikliniek. De melatonine werkte niet meer sinds hij bij de apotheek een herhaalrecept had opgehaald. Omdat de bijsluitertekst dat aangaf was hij de melatonine gaan innemen vlak voor het naar bed gaan, om 22.00 uur. Een week na staken van de melatonine kon geen DLMO bepaald worden (zie figuur). Sinds patiënt de melatonine weer inneemt om 19.30 uur slaapt hij goed in en wordt hij ’s morgens vlot wakker.

Deze casus laat zien dat melatonine geen effect heeft als het niet op het juiste tijdstip wordt ingenomen. Bovendien resulteerde de onjuiste bijsluitertekst in onnodige ineffectiviteit van melatonine. Ook kon een week na het staken van de melatonine geen betrouwbare DLMO bepaald worden.2 Veel voorschrijvers van melatonine denken dat het geen kwaad kan op proef melatonine te geven zonder eerst de DLMO te meten, omdat ze ervan uitgaan dat, meteen na stoppen van de melatonine alsnog een DLMO bepaald kan worden. Wij adviseren vier tot zes weken voor de DLMO-bepaling geen melatonine in te nemen.3

Bij onoordeelkundig gebruik heeft melatonine geen effect

Werking van het slaap-waakritme

De endogene melatonineproductie, die het mogelijk maakt in slaap te vallen, volgt een 24-uursritme (zie figuur).8 Exogeen melatonine kan het slaap-waakritme verschuiven. De richting waarin dat gebeurt wordt bepaald door het tijdstip van inname. Dit innametijdstip hangt weer samen met het tijdstip waarop de endogene melatonineproductie op gang komt, de dim light melatonin onset: DLMO. En die ligt bij iedereen anders.

Melatonine ingenomen vijf uur vóór de DLMO schuift het slaap-waakritme naar een eerder tijdstip, met als gevolg eerder in slaap vallen en eerder wakker worden. Als melatonine wordt ingenomen tien uur na de DLMO, schuift het slaap-waakritme het meest krachtig naar een later tijdstip.9 Bij mensen met slaapstoornissen is het niet mogelijk de DLMO in te schatten op grond van bijvoorbeeld tijdstip van inslapen.2 Omdat de DLMO een cruciale rol speelt bij de diagnostiek en behandeling van biologische-klokstoornissen heeft Ziekenhuis Gelderse Vallei een methode ontwikkeld waarmee gemakkelijk in speeksel de DLMO bepaald kan worden (melatoninecheck.nl).10 Deze diagnostiek kan landelijk worden aangevraagd door behandelaars.

Niet alleen het tijdstip, ook de dosis is van wezenlijk belang. Een te lage dosis heeft (uiteraard) geen effect. Maar een te hoge dosis ook niet, doordat dan de melatonine ook overdag nog aanwezig kan zijn bij mensen die melatonine te traag metaboliseren. Met als gevolg dat het 24-uursritme van de endogene melatonine verdwijnt.

Overigens wordt melatonine nogal eens ten onrechte gebruikt ter behandeling van primaire doorslaapstoornissen. Op het juiste tijdstip en in de juiste dosering, kan het het slaap-waakritme in de goede richting verschuiven. Nogal eens verbetert na enige tijd ook het doorslapen. Op primaire doorslaapstoornissen heeft melatonine geen effect.

Bij 5 tot 10 procent van de bevolking wordt melatonine traag gemetaboliseerd

Casus 2: de juiste dosis

Een 10-jarig meisje werd verwezen naar het landelijke expertisecentrum voor slaapstoornissen bij mensen met een verstandelijke beperking. Ze had een verstandelijke beperking, waarvan de oorzaak onbekend was. Er waren aanwijzingen voor een autismespectrumstoornis. Het meisje gebruikte 5 mg melatonine oraal om 20.00 uur en als ze om 23.00 uur nog niet sliep opnieuw 5 mg melatonine. ’s Nachts werd ze vaak wakker. Overdag leek ze niet volledig wakker te zijn. Op de leeftijd van 7 jaar kreeg zij 5 mg melatonine om 19.00 uur voorgeschreven. De eerste vier weken had dat een goed effect op het inslapen. Daarna viel ze steeds later in slaap. Bovendien namen de doorslaapstoornissen toe. Na 5 mg melatonine om 20.00 uur was de volgende dag om 12.00 uur en om 16.00 uur de speeksel-melatonineconcentratie (DLMO) > 50 pg/ml. Dit betekent dat de ’s avonds ingenomen dosis melatonine de volgende ochtend nog niet volledig was gemetaboliseerd (zie ook kader over waak- slaapritme 0p blz. 31). Met 0,2 mg melatonine om 20.00 uur viel ze vroeger in slaap, sliep ze beter door en was ze overdag alerter. De dag na inname van de 0,2 mg melatonine was de speeksel-melatonineconcentratie om 12.00 uur nog steeds > 50 pg/ml en om 16.00 uur 4,5 pg/ml. Dit wijst erop dat ze melatonine zeer traag afbreekt en dat een dosis van 0,2 mg melatonine ook nog te hoog was. Vervolgens adviseerden we 1 dd 20 mg omeprazol toe te voegen, omdat dat de metabolisatie van melatonine bevordert.4

Uit deze casus blijkt dat een te hoge dosis de positieve effecten van melatonine kan verminderen en doorslaapstoornissen kan doen toenemen. Melatonine wordt in belangrijke mate gemetaboliseerd via het CYP1A2-enzym. Bij 5 tot 10 procent van de bevolking gebeurt dat traag. Om te hoge spiegels overdag te voorkomen dient bij hen melatonine in een veel lagere dosis dan gebruikelijk te worden ingenomen.5 6

Het risico op trage metabolisatie van melatonine is groter bij kinderen met een autistische stoornis.⁷

De vetgedrukte punten komen overeen met de 5-punts melatoninecurve waarmee het tijdstip bepaald wordt waarop de melatonineproductie op gang komt, de dim light melatonin onset (DLMO).

Handelsvergunning?

Melatonine was lange tijd in Nederland vrij verkrijgbaar in een dosis tot 0,2 mg. Sinds de Europese voedselveiligheids-organisatie EFSA in 2011 heeft vastgesteld dat het in een dosis tot 3 mg een veilig middel is, is melatonine in hogere dosis dan 0,2 mg vrij verkrijgbaar.1

Volgens de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) en de Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit (NVWA) is melatonine in een enkelvoudige dosering van 0,3 mg of hoger een geneesmiddel waarvoor een handelsvergunning aangevraagd moet worden. De Nederlandse vereniging van fabrikanten van zelfzorgproducten Neprofarm en de branchevereniging voor producenten van Natuur- en gezondheidsproducten Nederland (NPN) hebben via een kort geding geprobeerd dit te voorkomen. De voorzieningenrechter van de rechtbank Gelderland, bij vonnis van 24 februari 2015 (C/05/278332/KG ZA 15-71) gaf de IGZ echter gelijk. NPN stelde hiertegen hoger beroep in, en startte tevens een bodemprocedure. Het gerechtshof Arnhem/Leeuwarden bepaalde in hoger beroep dat de IGZ met handhaving moet wachten tot een beslissing is genomen door de rechtbank in de bodemprocedure. Het hof heeft geen oordeel gegeven over de vraag of melatonine als geneesmiddel beschouwd dient te worden. Wanneer de uitspraak in de bodemprocedure te verwachten valt, is niet bekend.

Uit de twee casussen blijkt overduidelijk dat melatonine alleen met verstand van zaken voorgeschreven mag worden. Het betreft ons inziens een geneesmiddel, dat

a. ingenomen moet worden op een tijdstip dat bepaald wordt door individuele karakteristieken van de patiënt en

b. waarbij een te hoge dosis een averechts effect kan hebben.

Behandeling met melatonine is dan ook een voorbeeld van personalized medicine.

auteurs

Marcel Smits, neuroloog-somnoloog, Gouverneur Kremers Centrum (GKC), Maastricht UMC+, Slaapcentrum Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede

Henry Keijzer, onderzoeker GKC, Maastricht UMC+, kwaliteitsfunctionaris Rijnstate Ziekenhuis Arnhem

Wiebe Braam, AVG-arts GKC, Maastricht UMC+, ’s Heeren Loo, locatie Wekerom

Leopold Curfs, hoogleraar verstandelijke handicap, GKC, Maastricht UMC+

contact

smitsm@zgv.nl

cc: redactie@medischcontact.nl

Geen belangenverstrengeling gemeld

Lees ook:

Hoge dosis melatonine voorlopig nog bij drogist

Slapen: nodig, maar soms lastig

Voetnoten

1. EFSA PoDPNaAN. Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to melatonin and reduction of sleep onset latency (ID 1698,1780,4080) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924 / 2006. EFSA J 2011;9(2241).

2. Keijzer H, Smits MG, Peeters T, Looman CW, Endenburg SC, Gunnewiek JM. Evaluation of salivary melatonin measurements for Dim Light Melatonin Onset calculations in patients with possible sleep-wake rhythm disorders. Clin Chim Acta 2011;412(17-18):1616-20.

3. Hoebert M, Van der Heijden KB, van Geijlswijk IM, Smits MG. Long-term follow-up of melatonin treatment in children with ADHD and chronic sleep onset insomnia. J Pineal Res 2009;47(1):1-7.

4. Han XM, Ouyang DS, Chen XP, Shu Y, Jiang CH, Tan ZR, Zhou HH. Inducibility of CYP1A2 by omeprazole in vivo related to the genetic polymorphism of CYP1A2. Br J Clin Pharmacol 2002;54(5):540-3.

5. Braam W, van G, I, Keijzer H, Smits MG, Didden R, Curfs LM. Loss of response to melatonin treatment is associated with slow melatonin metabolism. J Intellect Disabil Res 2010;54(6):547-55.

6. van Geijlswijk IM, Korzilius HP, Smits MG. The use of exogenous melatonin in delayed sleep phase disorder: a meta-analysis. Sleep 2010;33(12):1605-14.

7. Braam W, Keijzer H, Struijker BH, Didden R, Smits M, Curfs L. CYP1A2 polymorphisms in slow melatonin metabolisers: a possible relationship with autism spectrum disorder? J Intellect Disabil Res 2012.

8. Lewy AJ, Sack RL, Blood ML, Bauer VK, Cutler NL, Thomas KH. Melatonin marks circadian phase position and resets the endogenous circadian pacemaker in humans. Ciba Found Symp 1995;183:303-17.

9. Lewy AJ, Sack RL. The dim light melatonin onset as a marker for circadian phase position. Chronobiol Int 1989;6(1):93-102.

10. Keijzer H, Smits MG, Duffy JF, Curfs LM. Why the dim light melatonin onset (DLMO) should be measured before treatment of patients with circadian rhythm sleep disorders. Sleep Med Rev 2014;18(4):333-9.

Pdf van dit artikel
print dit artikel
Dit artikel delen
Op dit artikel reageren inloggen

Reacties

  • menno oosterhoff, kinderpsychiater, THESINGE 12-08-2019 21:40

    "Goed artikel met nuttige informatie. Elke psychiater en zeker kinderpsychiater zou dit moeten weten. En huisartsen natuurlijk. Ik zal vragen of het in de nieuwsbrief van de Nederlandse vereniging voor psychiatrie kan. "

  • P.J.M. van Loon, orthopeed, OOSTERBEEK Nederland 05-04-2016 00:00

    "DE kennis over wat melatonine in het dierenlijf doet heeft hoogtepunten en dieptepunten in geneeskundige wijsheid opgeleverd. Het heeft zeker een functie in het slaapwaakritme, maar net als ieder hormoon is de aanmaak ook afhankelijk van de spieractiviteit van het hele lichaam.
    's avonds buitenspelen en je slaapt als een roos.

    Een dieptepunt in kennis uit mijn ervaring in de wereld van scoliose is het feit, dat bijna drie decennia belangrijke wetenschappers het als zekerheid brachten, dat scoliose door een tekort aan melatonine (mee)veroorzaakt wordt. Ze vonden bij meisjes met scoliose een melatonine tekort ( zoals deze in China nu ook allemaal een Vit. D tekort blijken te hebben).
    De kip met zijn pijnappleklier, die bovenop de hersentjes ligt ipv eronder bracht het bewijs: haal de hypophyse bij de heel jonge kip weg en zie: ze kregen scoliose!.
    Op mijn vraag aan deze Noordmerikaanse topwetenschappers of ze wisten wat er over de schutting in de jeugdpsychiatrie over melatonine gedacht wordt en of ze wisten , dat iedere bezorgde moeder in Nederland het bij de drogist kan krijgen, bleef het antwoord achterwege. Je hoort er nu niets meer over.

    Scoliose is weer terug waar het in de negentiende eeuw geplaatst werd: een houdingsstoornis waar Darwin met gemak de externe factoren van dit fenotype zou kunnen benoemen: het vroeg, te veel en verkeerd zittn van heel jonge kinderen. In de Engelse fabrieken kwam scoliose en hyperkyfose zeer veelvuldig voor. Het duitse onderwijssysteem ( al lang landelijk verplicht voor jongens en meisjes was al rond 1860 sterk preventief hierop ingericht. Nu schenken we de kinderen beeldschermpjes voor hun verjaardag en laten ze er vanaf anderhalf jaar uren mee volmaken. Hoe duur zijn scolioseoperaties en slaapstoornisklinieken eigenlijk? "

  • A.M.C. Roskott, huisarts i.o, Groningen Nederland 03-04-2016 00:00

    "Beste collegae,
    ten eerste ben ik blij met de kennis die jullie delen over melatonine suppletie.
    Zoals jullie terecht opmerken licht er natuurlijk een gevaar/ een lacune als vrij verkrijgbare supplementen (in essentie hormonen) op eigen initiatief in hoge dosis gebruikt worden.
    Nu moet ik bekennen dat ik als HAIO ook niet weet wat het juiste advies aan mijn patiënt zou zijn en op welke manier ik het middel zou kunnen adviseren...
    Echter, op basis van de aandachtspunten en adviezen die jullie op wetenschappelijke gronden geven weet ik niet hoe hier in de praktijk mee om te gaan. Als ik al in de 10 min consultduur mijn patiënt kan overtuigen dat melatonine niet onschuldig is en zeer kundig gebruikt moet worden, waar en hoe vraag ik de DLMO aan, wordt dit vergoed? is dit betrouwbaar? kan dit eenmalig of een 24 uurs curve? De meerderheid van de melatonine gebruikers zijn bovendien niet in zicht want deze lopen bij de drogist. Hoe hen te bereiken? Zonder deze praktische informatie aan de eerste lijn zal m.i. jullie kennis niet goed tot zijn recht komen.
    Vr gr AM Roskott huisarts i.o "

 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.