Dagelijks opinie, nieuws en achtergronden

Inloggen
naar overzicht
klinische genetica

Meer mogelijk door gerichte genoomdiagnostiek

Next generation sequencing geeft klinisch geneticus meer diagnostisch potentieel

Plaats een reactie
Getty Images
Getty Images

Behandelend artsen hebben steeds meer baat bij de toenemende diagnostische mogelijkheden van de klinische genetica. Dat vereist echter wel dat klinisch genetici, behandelend artsen, medisch en laboratoriumspecialisten netwerken vormen om kennis uit te wisselen.

Dertig jaar geleden werd klinische genetica erkend als medisch specialisme. Nu staan we op de drempel van een nieuw tijdperk door spectaculaire ontwikkelingen op technologisch gebied. Deze ontwikkelingen hangen samen met next generation sequencing (NGS), een techniek waarop Nederland internationaal gezien op hoog niveau acteert.

Tegelijkertijd zien wij dat de genetica een grotere rol krijgt in de geneeskunde. Andere medisch specialisten vragen in toenemende mate genoomdiagnostiek aan voor hun patiënten en zetten eerst genoomdiagnostiek in voordat ze ander diagnostisch onderzoek gebruiken (genome first). De vraag naar genoomdiagnostiek en daaraan gerelateerde zorg voor patiënt en diens familie zullen daarmee blijven groeien.

Gerichte genoomdiagnostiek, dat wil zeggen onderzoek van een beperkt aantal aandoeningsspecifieke genen, kan wat ons betreft vaker door de behandelend arts als onderdeel van routinematige patiëntenzorg worden ingezet.1 2 Zo neemt mede door het zogeheten Angelina Jolie-effect het aantal aanvragen van borstkankerdiagnostiek toe, terwijl slechts bij 5-10 procent een oorzakelijk defect in de BRCA-genen wordt gevonden.3 Veel indexpatiënten met borstkanker hebben dus geen baat bij uitgebreide erfelijkheidsvoorlichting voorafgaand aan het inzetten van gerichte genoomdiagnostiek. (Een indexpatiënt is de eerste persoon in een familie bij wie het DNA wordt onderzocht.)

De informatie over genoomdiagnostiek kan ook beknopt worden gegeven door de behandelend arts. Deze route is patiëntvriendelijk en zorgt voor kortere doorloop- en toegangstijden. Het is wel noodzakelijk om afspraken te maken over welke genetische diagnostiekaanvraag door klinisch genetici en welke door andere medisch specialisten kan worden gedaan. Vooral de veelvoorkomende aandoeningen waarbij een klein percentage door hoogrisicogenen wordt veroorzaakt, zoals borstkanker, komen in aanmerking voor het aanvragen van gerichte genetische diagnostiek door de behandelend arts. Zeker als de uitslag klinisch relevant is voor de patiënt – denk aan behandelconsequenties en/of controleadviezen. Complexere genoomdiagnostiek blijft vooralsnog voorbehouden aan de klinisch geneticus. In kader 1 en 2 geven wij richtlijnen voor het verwijzen naar een klinisch geneticus voor en na het inzetten van genoomdiagnostiek.

Genoomdiagnostiek

In een relatief korte tijd is de genoomdiagnostiek ontwikkeld van het testen van afzonderlijke genen, naar next generation sequencing waarbij het mogelijk is om op grote schaal genen te onderzoeken. Momenteel worden genpanels van tientallen, soms honderden, genen getest. Het panel voor aritmie telt bijvoorbeeld vijftig genen en voor epilepsie ruim honderddertig genen. Voor minder specifieke aandoeningen, zoals verstandelijke beperkingen, testen we momenteel het gehele coderende gedeelte van het DNA. Dit coderende deel is 2 procent van ons totale DNA (het humane genoom) en ligt op gebieden die we exonen noemen (bij elkaar aangeduid als exoom). Deze analyse wordt daarom whole exome sequencing (WES) genoemd. Binnen afzienbare tijd zal steeds vaker het hele genoom gesequencet worden (whole genome sequencing, WGS).

Door next generation sequencing neemt het aantal diagnostische bevindingen duidelijk toe. Met WGS kunnen we nu bij 42 procent van de kinderen met een verstandelijke beperking een genetische oorzaak aantonen; eerdere DNA-technieken vonden geen oorzaak.4 Hierbij wordt gebruikgemaakt van trioanalyse, dat wil zeggen dat varianten gevonden bij het kind worden geduid in de genetische context van hun ouders. Anderzijds neemt ook het aantal onbedoelde en onduidelijke bevindingen (variants of unknown significance (VUS)) toe. Dit maakt het interpreteren van diagnostisch onderzoek en daarmee ook de erfelijkheidsadvisering steeds complexer. Daarom is het belangrijk patiënten vooraf goed te informeren over de mogelijke uitslagen van genoomdiagnostiek (zie kader 3) en vast te leggen waarover men wel en niet geïnformeerd wil worden.

Om DNA-varianten goed in de context van de klinische presentatie te kunnen interpreteren, is de inbreng van laboratoriumspecialisten, bio-informatici, klinisch genetici en behandelend medisch specialisten nodig. Zonder zo’n multidisciplinair team zou het onderzoek verkeerd kunnen worden geïnterpreteerd, wat kan leiden tot medische of psychosociale schade bij patiënten en familieleden. Hierom delen de klinisch-genetische laboratoria landelijk hun data en raadplegen zij internationale databases. Door het verzamelen en archiveren van laboratoriumresultaten, klinische gegevens en stambomen groeit niet alleen de kennis, maar veranderen ook regelmatig de inzichten over DNA-varianten. Op onlinedatabases deelt men namelijk DNA-varianten die worden gevonden bij mensen met een zeldzame ziekte. Een zeldzame variant kan bijvoorbeeld een ziekte blijken te veroorzaken als dezelfde variant bij meer mensen met dezelfde aandoening wordt aangetoond. Zo werd een variant van het MICU1-gen, gevonden bij een Nederlander met een zeldzame spier- en hersenaandoening, later ook gevonden bij een Pakistaan met deze aandoening en werd het oorzakelijk verband duidelijk.5 Daarom is van belang vooraf te melden dat de betekenis van NGS-uitslagen soms pas later duidelijk wordt en dat hernieuwd contact hiervoor nodig is.

Netwerkgeneeskunde

Kinderartsen, neurologen en gynaecologen konden al gerichte genoomdiagnostiek aanvragen. Wij bepleiten dat een veel bredere groep van behandelend artsen diagnostisch DNA-onderzoek gaat aanvragen en dat dit vanuit netwerken wordt geïmplementeerd. Deze netwerken willen wij ontwikkelen vanuit de huidige mdo’s en expertisecentra voor (zeldzame) aandoeningen. Netwerkgeneeskunde is een sleutelbegrip in het visiedocument Medisch Specialist 2025 van de FMS. Discussies in netwerken dragen bij aan de deskundigheid van zowel de behandelend arts als de klinisch geneticus. Bovendien kunnen nodeloze verwijzingen en kosten van genoomdiagnostiek worden voorkomen. Net als bij andere vormen van diagnostiek, moet ook hier de patiënt vooraf gedegen uitleg krijgen over de aard, de reikwijdte en de mogelijke uitkomsten van het onderzoek (inclusief onbedoelde of toevalsbevindingen) zoals verwoord in de Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst.

Vanuit het netwerk rond de patiënt bij wie genoomdiagnostiek wordt ingezet, verwijst de hoofdbehandelaar bij een erfelijke diagnose naar een klinisch geneticus. Deze bespreekt naast de erfelijke consequenties, ook de mogelijkheden en beperkingen van periodiek onderzoek en preventieve ingrepen. Voorts zal de klinisch geneticus steeds meer gaan participeren in het management van patiënten als onderdeel van een multidisciplinair behandelteam, onder andere omdat de genetische diagnose wordt betrokken in de therapiekeuze (farmacogenetica). Een bekend voorbeeld zijn de PARP-remmers die men inzet bij patiënten met erfelijke BRCA-kiembaanmutaties, alsook bij patiënten met niet-erfelijke (somatische) BRCA-mutaties in hun mamma- of ovariumcarcinoom.6

Als genoomdiagnostiek kan leiden tot een uitgebreider traject van erfelijkheidsadvisering, waarbij ethische dilemma’s (i.e. recht op weten en niet-weten), psychosociale en juridische aspecten van erfelijkheid (informeren van familieleden), verzekeringskwesties, impact op voortplantingskeuzes, relaties en persoonlijk leven een rol spelen, dan vereist dit meer de expertise, opleiding en ervaring van een klinisch geneticus. Hierbij hoort ook het presymptomatisch onderzoek bij familieleden van de patiënt met een ziekte veroorzakende variant. Daarnaast kunnen patiënten naar ons verwezen worden voor nadere uitleg over de betekenis of consequenties van een DNA-variant waarvan de klinische betekenis niet duidelijk is (VUS) en bij een genetisch onverklaarde familiaire belasting, of een verdacht maar door DNA-onderzoek onverklaard fenotype of syndroom.

Casus

De gynaecoloog verwees gezonde jonge ouders tijdens hun eerste zwangerschap naar de klinisch geneticus voor nadere diagnostiek vanwege een ernstige hydrops bij 12+5 weken zwangerschapsduur. De differentiaaldiagnose van een prenatale hydrops is zeer uitgebreid (o.a. congenitale hartafwijking, chromosomale afwijkingen, stofwisselingsstoornissen en vele zeldzame syndromen). Vanwege de ernstige, progressieve hydrops kozen de ouders bij 17 weken zwangerschapsduur voor een abortus. Bij schouwing werden een palatoschisis, contracturen, onderontwikkelde spieren en webbing van de gewrichten gezien. De waarschijnlijkheidsdiagnose was letaal multipele pterygium syndroom (LMPS). Er zijn meerdere genen die dit kunnen veroorzaken. De patholoog vond aanwijzingen voor een type IV glycogeenstapelingsziekte in de spieren (multipele PAS en PAS-D positieve kristallijne inclusies in o.a. skeletspier en myocard). Dit is een zeldzame autosomaal recessief overervende stofwisselingsstoornis, veroorzaakt door mutaties in het GBE1-gen, die niet in de differentiaaldiagnose van LMPS staat. Gericht DNA-onderzoek van dit gen toonde een homozygote mutatie aan. Hiermee werd de diagnose bevestigd. Voor de ouders betekent dit een herhalingskans van 25 procent op een volgend kind met deze aandoening en de mogelijkheid van prenatale diagnostiek (vlokkentest of vruchtwaterpunctie) en/ of pre-implantatie genetische diagnostiek.

auteurs

Frederik Hes, klinisch geneticus, LUMC, voorzitter vereniging klinische genetica Nederland (VKGN)

Bernadette van Nesselrooij, klinisch geneticus, UMCU, secretaris VKGN

Joke Verheij, klinisch geneticus, UMCG, penningmeester VKGN

Anneke Kievit, klinisch geneticus, Erasmus MC, bestuurslid VKGN

Geen belangenverstrengeling gemeld door de auteurs.

contact

secretariaat@vkgn.org

cc: redactie@medischcontact.nl

Referenties

1. Meerjarenbeleidsplan klinische genetica 2016-2021, www.vkgn.org

2. Aalfs CM, Westermann AM, van El CG. Expertise van klinisch geneticus beter benutten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2017; 161 (0): D1525.

3. Evans DG, Barwell J, Eccles DM, Collins A, Izatt L, Jacobs C, Donaldson A, Brady AF, Cuthbert A, Harrison R, Thomas S, Howell A; FH02 Study Group; RGC teams, Miedzybrodzka Z, Murray A. The Angelina Jolie effect: how high celebrity profile can have a major impact on provision of cancer related services. Breast Cancer Res. 2014; 19; 16 (5): 442.

4. Gilissen C, Hehir-Kwa JY, Thung DT, van de Vorst M, van Bon BW, Willemsen MH, Kwint M, Janssen IM, Hoischen A, Schenck A, Leach R, Klein R, Tearle R, Bo T, Pfundt R, Yntema HG, de Vries BB, Kleefstra T, Brunner HG, Vissers LE, Veltman JA. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature 2014; 511 (7509): 344-7.

5. Logan CV, Szabadkai G, Sharpe JA, Parry DA, Torelli S, Childs AM, Kriek M, Phadke R, Johnson CA, Roberts NY, Bonthron DT, Pysden KA, Whyte T, Munteanu I, Foley AR, Wheway G, Szymanska K, Natarajan S, Abdelhamed ZA, Morgan JE, Roper H, Santen GW, Niks EH, van der Pol WL, Lindhout D, Raffaello A, De Stefani D, den Dunnen JT, Sun Y, Ginjaar I, Sewry CA, Hurles M, Rizzuto R; UK10K Consortium, Duchen MR, Muntoni F, Sheridan E. Loss-of-function mutations in MICU1 cause a brain and muscle disorder linked to primary alterations in mitochondrial calcium signaling. Nat Genet. 2014; 46 (2): 188-93.

6. Konecny G, Kristeleit RS. PARP inhibitors for BRCA1/2-mutated and sporadic ovarian cancer: current practice and future directions. British Journal of Cancer 2016; 115: 1157-73.

pdf van dit artikel

print dit artikel
klinische genetica genoom Next Generation Sequencing genetica
Dit artikel delen
Op dit artikel reageren inloggen

Reacties

  • Er zijn nog geen reacties