Dagelijks opinie, nieuws en achtergronden

Inloggen
Laatste nieuws
Monique Minnema Marlène van de Poel
27 november 2015 6 minuten leestijd

Immuuntherapie brengt afweersysteem in stelling

Plaats een reactie

© iStockphoto
© iStockphoto

De ontwikkelingen in de oncologische hematologie gaan hard. Immuuntherapie begon als een gedurfde, experimentele behandeling. Inmiddels kan het immuunsysteem op verschillende manieren ingezet worden voor de behandeling van hematologische kanker.

De oncologische hematologie is van oudsher het vak dat zich niet alleen bezighoudt met kankers van het afweersysteem zelf, zoals leukemie, T- en B-cellymfomen en het multipel myeloom, maar ook gebruikmaakt van afweercellen om sommige van deze kankers te genezen. Allogene stamceltransplantatie (‘beenmergtransplantatie’), waarbij de stamcellen en daarmee het afweersysteem van een donor in het lichaam van de patiënt worden gebracht, wordt sinds 1967 in Nederland toegepast. Deze vorm van immuuntherapie begon met de behandeling van een kind met een zeldzame afweerstoornis in het toenmalig Academisch Ziekenhuis Leiden, dankzij pionierswerk van Dick van Bekkum en Jon van Rood. De behandeling mag nu in de acht umc’s worden toegepast.

Allogene stamceltransplantatie wordt vooral bij slecht risico acute leukemie en sommige vormen van recidief non-hodgkinlymfomen gebruikt.Jaarlijks ondergaan ongeveer vierhonderd volwassenen patiënten een allogene stamceltransplantatie. De donor kan een broer of zus zijn, een onverwante donor of (een) ingevroren navelstrengbloed(donor). Belangrijk is dat patiënt en donor HLA-compatibel zijn. HLA staat voor humaan leukocytenantigeen, een belangrijk onderdeel van het afweersysteem dat zich bevindt op de leukocyten. Een mismatch tussen het HLA van donor en ontvanger geeft meer kans op afstoting.

Zware behandeling

Aanvankelijk werd vooraf aan de stamcelre-infusie hooggedoseerde chemotherapie met radiotherapie gebruikt om het beenmerg van de patiënt volledig te doden (‘myeloablatief’). Alleen patiënten jonger dan 40 jaar zijn hiertegen opgewassen. Ongeveer twintig jaar geleden bleek dat dat het volstaat als voorafgaand aan de behandeling het afweersysteem van de donor verzwakt wordt met milde chemotherapie. Deze doorbraak leidde tot ‘non-myeloablatieve’ transplantatieregimes en deze kunnen tot hoge leeftijd van soms zelfs 70 jaar toegepast worden. Omdat ook hematologische kankers met name op oudere leeftijd voorkomen, heeft dit tot grotere toepassing van allogene stamceltransplantatie geleid.

Lichaamsvreemd

Hematologen maken juist gebruik van de donor(‘allogene’)­afweercellen om hun patiënt te genezen. Donor-T-lymfocyten herkennen de kankercellen van de patiënt als lichaamsvreemd en zullen deze aanvallen en doden. Helaas worden ook gezonde lichaamscellen van de patiënt regelmatig als lichaamsvreemd herkend. Dit leidt tot de meest voorkomende complicatie van allogene stamceltransplantatie: de omgekeerde afstotingsreactie (‘donor stoot lichaam af’), ook wel ‘graft versus host disease’ genoemd. Door zeer heftige ontstekingen in bijvoorbeeld darmen, huid en lever kunnen patiënten aan deze complicatie overlijden. Echter, allogene stamceltransplantatie toont wel de ­mogelijkheden van T-cellen aan voor de behandeling van kanker. Dit heeft geleid tot verder onderzoek naar de mogelijkheden om de eigen, autologe, T-cellen te gaan inzetten voor kankerbehandeling. Twee voorbeelden daarvan zijn de checkpoint inhibitors en de CAR-T-cellen. Maar voordien zijn monoklonale antistoffen ontwikkeld, die – gericht tegen tumorkenmerkende eiwitten – ook een vorm van immuuntherapie zijn.

Monoklonale antistoffen

Monoklonale antistoftherapie wordt zeer veel gebruikt in de behandeling van hematologische kankers. Het zijn antistoffen gericht tegen een antigeen op het oppervlak van een tumorcel. Idealiter zijn dit antigenen die alleen op kankercellen voorkomen, dus tumorspecifiek zijn. Maar vooral moeten de antigenen in hoge mate voorkomen op het celoppervlak, dus een hoge expressie hebben. De belangrijkste voorwaarde voor een succesvolle behandeling met monoklonale antistoffen is dat door de binding van de monoklonale antistof aan de tumorcel een immuunrespons tegen de tumorcel wordt gestart. Deze immuunrespons kan bestaan uit activatie van het complementsysteem, waardoor de tumorcel doodgaat, en uit activatie van bepaalde celdodende afweercellen van ons lichaam. Dit zijn vooral macrofagen, monocyten, neutrofielen en de natural killer (NK)-cellen. Doordat de activatie afhankelijk is van de gebonden monoklonale antistof aan de tumorcel is deze vorm van immuuntherapie specifiek en kent weinig bijwerkingen.

Rituximab

Een van de bekendste monoklonale antistoffen is rituximab. Het wordt gebruikt voor de behandeling van alle B-cel-non-hodgkinlymfomen (NHL) waarvan het diffuus grootcellig NHL en het folliculair NHL de meest voorkomende vormen zijn. Voor beide vormen is in fase-III-­studies overlevingswinst aangetoond voor de combinatie van rituximab met chemotherapie ten opzichte van chemotherapie alleen. Latere studies voor chronische lymfatische leukemie (CLL) toonden eveneens voordeel voor deze immuno-chemotherapiecombinatie. De combinatie van rituximab met chemotherapie leidt niet tot een stijging van de bijwerkingen, behalve de infusiegerelateerde bijwerkingen van de monoklonale antistof. De meeste monoklonale antistoffen hebben infusiereacties die kunnen bestaan uit lage bloeddruk, koorts, huiduitslag en rugpijn. Daarom wordt vooraf ­paracetamol, antihistaminica en prednison gegeven.

Soms wordt de monoklonale antistof ook aan een chemotherapeuticum gekoppeld om de effectiviteit te verhogen, bijvoorbeeld bij brentuximab-vedotin, een anti-CD30-monoklonaal + antimicrotubulaire monomethylauristatine E (MMAE). MMAE bindt aan tubuline, waardoor het tubulinenetwerk ontregeld raakt, de celcyclus tot stilstand komt en geprogrammeerde celdood wordt veroorzaakt.

Checkpoint inhibitors

Op het oppervlak van T-cellen zijn ‘checkpoint pathway inhibitors’ aanwezig. Het zijn dus receptoren op de T-cellen die de functie van de T-cellen afremmen. Door gebruik te maken van deze checkpointpath-ways kan een kankercel bewerkstelligen dat de T-cel niet aanvalt en de kankercel wordt getolereerd in het lichaam. Dat bereiken de kankercellen door bijvoorbeeld de expressie van programmed death-1 (PD-1) op hun oppervlak te verhogen. Door deze binding te verbreken met specifieke monoklonale antistoffen wordt de T-celfunctie hersteld en worden de kankercellen weer aangevallen. Dit wordt ook wel omschreven als ‘de rem van de T-cel afhalen’.

Behalve voor gemetastaseerde solide tumoren zoals melanoom en longkanker blijken de PD-1-remmers nivolumab en pembrolizumab ook zeer effectief bij de ziekte van Hodgkin, een vorm van lymfeklierkanker. Reed-sternbergcellen, de kankercellen die karakteristiek zijn voor de klassieke vorm van de ziekte van Hodgkin, hebben hoge expressie van PD-L1 op hun oppervlak. In studies met beide geneesmiddelen werden patiënten met de ziekte van Hodgkin geïncludeerd die al meerdere behandelingen hadden gehad. Monotherapie met PD-1-blokkade bereikte bij 87 procent van de patiënten een respons met ook ­complete remissies bij ongeveer 20 procent van de patiënten. Hoewel de follow-up nog kort is, lijken veel van deze responsen duurzaam. Bijwerkingen waren mild, zoals ook is gezien bij gebruik van PD-1-remmers in andere maligniteiten. De typische bijwerkingen van dit type geneesmiddelen zijn auto-immuunfenomenen zoals eczeem, colitis en pneumonitis. Voor de overige hematologische maligniteiten blijken PD-1-remmers als monotherapie met name bij patiënten met zowel B- als T-cel-NHL werkzaam te zijn, met responspercentages rond de 30 procent.

CAR-T-cellen

CAR-T-cellen zijn chimeric antigen receptor modified T cells. Dit betekent dat door middel van gentransfertechnologie een enkelstrengs variabel fragment van een antistof, gericht tegen een specifiek tumorantigeen, tot expressie wordt gebracht in een T-cel samen met een stimulerende receptor voor de T-cel (zie ook het interview met Jürgen Kuball op blz. 16). ­Voor deze techniek worden lichaamseigen T-cellen gebruikt, die buiten het lichaam worden vermeerderd en tot CAR-T-cellen gemaakt. Voorafgaand aan de infusie worden patiënten behandeld met milde chemotherapie, waarna de T-cellen teruggegeven worden aan de patiënt. De eerste publicaties waren in 2010, waarbij een anti-CD19-CAR-T-cel-infusie zeer goed resultaat gaf bij een patiënt met laaggradig B-cel-NHL. In 2011 werden de resultaten van drie uitbehandelde patiënten met CLL, behandeld met anti-CD19-CAR-T-cellen, gemeld. Twee patiënten genezen volledig. Echter de meest succesvolle toepassing van deze therapie is geweest bij patiënten met chemotherapie refractaire acute lymfatische leukemie (ALL), zowel bij kinderen als bij volwassenen, met complete responspercentages tussen de 70 en 100 procent. De CAR-T-cellen waren nog maanden na de infusie in het bloed aantoonbaar.

Door technische obstakels lukt het niet altijd om voor elke patiënt autologe CAR-T-cellen te maken, en de langdurige B-cel-aplasie bij anti-CD19-CAR-T-­cellen, waardoor er een verhoogde infectiekans is. Rondom de infusie kan een soms ernstig cytokine release-syndroom ontstaan door de massale antitumorreactie van de geïnfundeerde T-cellen. Niet geheel begrepen zijn de tijdelijke neurologische bijwerkingen zoals verwardheid, insulten en verminderd bewustzijn bij sommige patiënten.

Potentie

Het immuunsysteem kan op verschillende manieren ingezet worden tegen hematologische kanker. Al bijna vijftig jaar heeft de hematologie ervaring met dit type behandeling door de toepassing van allogene (donor-)T-cellen via stamceltransplantatie en later monoklonale antistoffen. Door de nieuwe ontwikkelingen kunnen nu ook de autologe T-cellen effectief ingezet worden. Deze ontwikkelingen konden alleen ontstaan door langdurig onderzoek naar de werking van ons afweersysteem en de grote technische vooruitgang. Immuuntherapie laat de potentie zien van ons afweersysteem.

Stamceltransplantatie: na een behandeling met chemotherapie en/of radiotherapie aansluitend hematopoëtische stamcellen aan de patiënt toedienen met het doel genezing of een langdurig ziektevrije periode. De stamcellen kunnen van de patiënt zelf (autoloog) of van een donor (allogeen) zijn.
Graft versus host disease (omgekeerde afstotingsziekte): Na een allogene stamceltransplantatie herkennen de donor-T-lymfocyten het weefsel van de ontvanger als lichaamsvreemd en vallen dit aan. Dit leidt tot ontstekingen in bijvoorbeeld darm, huid en longen.
Monoklonale antistoffen: antistoffen gericht tegen een antigeen op het oppervlak van een kankercel, wat leidt tot een immuunreactie tegen de tumorcellen.
Checkpoint pathway inhibitors: eiwitten op de membraan van de T-lymfocyt die, wanneer geactiveerd, de activiteit van de T-lymfocyt afremmen. Voorbeelden zijn cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4) en programmed-death 1 (PD-1).
Chimeric Antigen Receptor modified T cells (CAR-T-cellen): In T-­lymfocyten van de patiënt wordt een extra antistof ingebouwd, dat tumorantigeen kan herkennen. Deze T-lymfocyten zijn hierdoor specifiek gericht op de tumor.

contact

m.c.minnema@umcutrecht.nl

cc: redactie@medischcontact.nl

hematologie
Dit artikel delen
Op dit artikel reageren inloggen
Reacties
  • Er zijn nog geen reacties
 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.