Laatste nieuws
H. Maassen
7 minuten leestijd
ouderen

Hiaten in de medicijnbewaking

Plaats een reactie

Fabrikant Merck is niet de enige voor wie de Vioxx-affaire een debacle is. Ook de toezichthouders op de veiligheid van medicijnen krijgen verwijten te horen. Belangenconflicten hadden het toezicht ondermijnd.



‘Een debacle.’ ‘Schadelijk voor het vertrouwen in een onafhankelijke overheidsorganisatie.’ De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) had het de afgelopen maanden niet gemakkelijk. De organisatie zou de veiligheid van een aantal geneesmiddelen onvoldoende hebben bewaakt en niet tijdig signalen hebben opgepikt over bijvoorbeeld gevaarlijke cardiovasculaire bijwerkingen van de COX-2-remmers rofecoxib (Vioxx) en celecoxib (Celebrex) of over het verhoogde suïciderisico van SSRI’s.



Na eerst te zijn tegengewerkt door zijn werkgever publiceerde David Graham twee weken geleden in The Lancet (en al eerder online), de resultaten van zijn onderzoek naar de bijwerkingen van Vioxx. Graham werkt voor het Office of Drug Safety (ODS), het FDA-onderdeel dat de veiligheid van medicijnen bewaakt nadat ze op de markt zijn verschenen. De FDA-researcher schat dat tussen 1999 en 2001 88.000 tot 140.000 Amerikanen een (fatale) hartziekte kregen door gebruik van het middel. En in tegenstelling tot wat Merck, de fabrikant van Vioxx, aanvankelijk beweerde, kunnen die hartproblemen zich al anderhalf jaar na de start van het gebruik voordoen.



Wordt Vioxx daarmee het thalidomide (Softenon) van de eerste jaren van de nieuwe eeuw? Volgens de farmaco-epidemioloog en Harvard-hoogleraar Jerry Avorn (Science, 14 januari) zou dat zo maar kunnen. Zoals thalidomide aanleiding was voor wereldwijde regelgeving om de veiligheid van medicijnen te waarborgen, zo zou de Vioxx-affaire daaraan opnieuw een impuls kunnen geven.


Verder zien sommigen het Vioxx-debacle als het definitieve einde van het tijdperk van de blockbusters: medicijnen met een hoge omzet en winstmarge, voor grote en diverse groepen patiënten. De industrie zou nu haar steven moeten wenden en op zoek moeten naar ‘niche’-medicaties met beperkte indicaties voor betrekkelijk kleine en homogene groepen patiënten. Een deskundige opperde vorige week in Scientific American alvast dat Vioxx best op de markt had kunnen blijven als een pijnbestrijder voor patiënten met een laag cardiovasculair risicoprofiel maar met een geschiedenis van gastro-intestinale problemen (zie ook blz. 266).



Verziekt


Hoe kon de FDA de zaak zo uit de hand laten lopen? ‘Root of all evil’ is volgens menig criticus de Prescription Drug User Fee Act, die sinds 1992 van kracht is. Deze wet regelt dat de FDA geld mag vragen aan de farmaceutische industrie om extra menskracht in te huren. Die is nodig om het proces van goedkeuring en toelating van nieuwe middelen te bespoedigen. De wet heeft ontegenzeggelijk vrucht afgeworpen: tussen 1993 en 2001 leverde ze de FDA maar liefst 825 miljoen dollar op. In dezelfde periode nam de mediane tijd die nodig was voor goedkeuring af van 27 maanden in 1993 naar 14 maanden in 2001. Maar het aantal aanvankelijk goedgekeurde medicijnen dat vervolgens vanwege onverwachte bijwerkingen toch weer van de markt moest worden gehaald, steeg van 1,56 procent in de periode 1993-1996 naar 5,35 procent in 1997-2001. En onderzoek wees uit dat tal van FDA-adviseurs inmiddels bindingen met de industrie hadden aangeknoopt, vaak juist met die bedrijven waarvan ze het medicijn moesten beoordelen.



Graham zegt dan ook dat de FDA ‘kapot’ is; ze kan een tweede Vioxx-affaire niet voorkómen. De ‘bedrijfscultuur’ zou verziekt zijn. Volgens onder anderen Drummond Rennie, adjunct-hoofdredacteur van de JAMA, luisteren FDA-officials niet naar de kritiek van de ODS op bepaalde medicijnen, omdat de ODS het aanvankelijke oordeel van deze officials in twijfel trekt. De FDA zou zich daardoor steeds meer als een lam in plaats van als een leeuw tegenover de grote farmaceuten opstellen.



Onder vuur


Ook de methodiek waarmee de FDA geneesmiddelen bewaakt, ligt onder vuur. De instelling doet haar postmarketing surveillance op twee manieren: via specifieke studies naar bijwerkingen van medicijnen en met behulp van Medwatch, een database waar bijwerkingen kunnen worden gemeld. Medwatch is heftig bekritiseerd: het systeem zou onbetrouwbaar en niet representatief zijn. Lang niet alles wordt gemeld (tussen de 3 en 10 procent schat expert Alistair Wood in Science van 14 januari) zodat we alleen het bekende topje van de ijsberg te zien krijgen. Kwaliteit van en manier waarop gemeld wordt, laten ook zeer te wensen over (zie: JAMA, 1 december 2004, p. 2647).



Klinisch-epidemiologisch onderzoek is natuurlijk de koninklijke weg. Maar de FDA vertrouwt er te veel op dat farmaceuten dit zogenaamde fase-IV-onderzoek zelf ter hand nemen. Uit nota bene eigen data van de FDA blijkt dat (in 2003) in de helft van de gevallen dit soort onderzoek niet eens werd gestart. Terwijl het vaak voorwaarde is om een geneesmiddel goedgekeurd te krijgen. De FDA kan de farmaceuten echter niet dwingen (zonder steun van het Congres), maar volgens sommige waarnemers wil het bureau dat ook niet, om de ‘gezellige’ relaties met de industrie niet op het spel te zetten.



Verstandige suggestie


De remedie is niet simpel. Het soort onderzoek dat Graham en collega’s bij de ODS doen, kost geld; nu is slechts 5 procent van de FDA-fondsen bestemd voor dat werk. Meer geld betekent meer mogelijkheden voor eigen, onafhankelijk onderzoek. Want, stelt farmaco-epidemioloog Brian Strom (JAMA, 1 december 2004, p. 2643-5), het is vragen om belangenconflicten als je de industrie haar eigen medicijnen laat monitoren. Maar Strom hamert ook op de oprichting van een bureau, los van de FDA, dat medicijnen gaat ‘volgen’.


De Amerikaanse senator Grassley vindt dat een verstandige suggestie: hij komt dit voorjaar inderdaad met wetgeving om het ODS volledig los te koppelen van de afdeling binnen de FDA die werkzaamheid en veiligheid van middelen test voordat ze worden gelanceerd.


Drummond Rennie van de JAMA vindt dat zo’n instituut volkomen onafhankelijk van de farmasector en van andere biotechnologische bedrijven moet kunnen opereren. Uitgewerkte protocollen voor adequate postmarketing-surveillance zijn daarvoor een eerste vereiste. Studies moeten binnen twee jaar na lancering van een middel zijn afgerond en het controlerende agentschap moet nadere studies kunnen afdwingen als ze die noodzakelijk acht. Dat alles, uiteraard, op straffe van zware (financiële) sancties.


In Europa kijkt men met argusogen naar deze Amerikaanse ontwikkelingen. De FDA geldt hier nog steeds als een machtige organisatie, die bovendien transparanter is dan haar Europese pendant de EMEA. Zo is op de FDA-website te zien welke medicijnen door fabrikanten na een negatief oordeel zijn teruggetrokken. De EMEA doet dat niet: het is niet duidelijk wat er is aangemeld, wat er is geweigerd en teruggetrokken, of welk indicatiegebied door de fabrikant is aangevraagd en welk indicatiegebied uiteindelijk is goedgekeurd.


Daar komt overigens verandering in. Pim van der Giesen, coördinator geneesmiddelenbewaking bij het College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG): ‘Fabrikanten moeten vanaf dit najaar aangeven waarom ze een middel hebben teruggetrokken. Dat wordt publieke informatie.’

Verbanden opsporen


Ook in de EU heerst de opvatting dat nieuwe geneesmiddelen sneller beschikbaar moeten zijn voor de patiënt, maar dat dit niet ten koste mag gaan van de veiligheid. Vandaar dat de geneesmiddelenbewaking wordt versterkt. De periodieke rapportage over bijwerkingen door de industrie gebeurt voortaan om de drie jaar (dat wil zeggen vanaf vijf jaar nadat een middel beschikbaar is). Dat wás om de vijf jaar.


En intussen is er ook een databank met gegevens over bijwerkingen van geneesmiddelen in de steigers gezet: Eudra Vigilance. Die gegevens komen van de Europese lidstaten (via de landelijke autoriteiten, zoals in Nederland via Lareb) en van de farmaceutische industrie, die verplicht zijn ernstige bijwerkingen aan te melden. Van der Giesen: ‘EudraVigilance moet eind oktober actief zijn. Het wordt een gestructureerde database waarin je systematische searches kunt doen en verbanden kunt opsporen. Zodat je kunt bepalen of, zeg, een bepaalde bijwerking zich alleen voordoet bij te zware mensen.’ Van der Giesen erkent dat het gevaar van onderraportage blijft bestaan. ‘Sommige bijwerkingen worden domweg niet als zodanig herkend. Dat speelde ook bij Vioxx: veel mensen die bezweken aan een hartaanval waren oudere patiënten, bij wie je hart-falen wat vaker kunt verwachten.’

Veiligheidsprofiel


Daarom zitten er meer waarborgen in het vat. Vanaf dit najaar zijn farmaceuten verplicht om een ‘prospectief farmaco-vigilantieplan’ op te stellen. Ze moeten explicieter dan nu in het dossier dat ze voor toelating van hun middel aanleveren, aan-geven welke hiaten het ‘veiligheidsprofiel’ van hun product bevat. De CHMP, het wetenschappelijke comité van de EMEA, zal, aldus Van der Giesen ‘met de stofkam door het dossier gaan’.


‘Was er misschien een lichte verstoring in het hartritme in studies bij proefdieren die later in klinische studies niet meer is teruggezien? Moet daar niet naar worden gekeken? Is bepaalde niet-zeldzame comorbiditeit buiten beschouwing gebleven? Dat soort vragen. Farmaceuten dienen aan te geven hoe ze deze hiaten in het veiligheidsprofiel denken weg te nemen. Zit zo’n plan niet bij hun dossier en weigeren ze dergelijk onderzoek, dan kan dat in het ergste geval tot weigering van het geneesmiddel leiden. Maar dat zal niet gauw gebeuren. Nu al komen farmaceuten vooruitlopend op de nieuwe regeling met zo’n plan.’


Nog een nieuwe regeling die in november van kracht wordt, is het zogeheten conditional approval. Het gaat daarbij om geneesmiddelen waarvoor nog niet voldoende klinische tests zijn gedaan, maar die wel veelbelovend zijn. Fabrikanten kunnen voor zulke medicijnen een handelsvergunning onder voorwaarden krijgen: ze verplichten zich in de jaren na toelating klinisch onderzoek uit te voeren, waarvan de uitkomsten jaarlijks door de CHMP worden beoordeeld.


Is de veiligheid straks dus voldoende gewaarborgd? Bij de EMEA bestaan twijfels. Thomas Lönngren, directeur-generaal van de organisatie, zei onlangs in de Financial Times dat zijn organisatie er nog niet is. Ook hij hamert, net als Strom en Rennie, op het belang van onafhankelijk onderzoek: ‘Afhankelijk van onze financiële capaciteit, moeten we onafhankelijke studies opzetten naar een aantal medicijnen die een groot bereik hebben in de populatie, waaronder bij patiënten met chronische ziekten als diabetes en cardiovasculaire problemen.’



Henk Maassen



Dit artikel vorm samen met "Beleggers roeren zich in de farmasector" een tweeluik over geneesmiddelen.

Klik hier voor het PDf-bestand van dit tweeluik

 

ouderen bijwerkingen
Op dit artikel reageren inloggen
Reacties
  • Er zijn nog geen reacties
 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.