Het ontrafelen van complexe ziekten

Met genomics op zoek naar overeenkomsten bij polygenetische aandoeningen

Drie universiteiten en TNO werken samen om de werkingsmechanismen achter complexe aandoeningen uit de doeken te doen. Geneticus Gert-Jan van Ommen licht toe hoe het gepuzzel met genen, eiwitten en omgevingsfactoren in zijn werk gaat.

Waarom krijgen sommige mensen astma, reuma of migraine? En waarom krijgen anderen het niet? Waarom werkt een antidepressivum bij de ene patiënt met een depressie wel en bij een andere veel minder goed? Hoewel ontelbare onderzoekers over de hele wereld zich al tientallen jaren bezighouden met oorzaken en behandelmogelijkheden van ziekten, is elk van deze vragen nog maar voor een klein gedeelte beantwoord. Ze betreffen dan ook complexe onderwerpen, of beter gezegd: complexe ziekten.
‘We zitten in een overgangstraject’, zegt geneticus prof. dr. Gert-Jan van Ommen van het Leids Universitair Medisch Centrum. ‘In de loop van de jaren tachtig is het mogelijk geworden om via het overervingspatroon langzaam in de richting van de precieze plaats van het gen op een chromosoom te komen en het uiteindelijk ook te vinden. Bij complexe ziekten is er sprake van een samenspel tussen erfelijke factoren - een beetje meer actieve genen of een beetje minder actieve genen - die tezamen bepaalde niveaus van stofwisselingsproducten bepalen. Of bepaalde niveaus van wondgenezing, of meer of minder afweer. Bij een aandoening waarbij verschillende genen betrokken zijn, is het overervingspatroon zo veel complexer dat je de genen veel moeilijker kunt lokaliseren.’

Taaislijmziekte

‘In feite is het nog iets ingewikkelder’, vervolgt Van Ommen. ‘Neem taaislijmziekte. Dat is een ziekte waarbij maar één gen een rol speelt. Ongeveer de helft van de patiënten in Nederland heeft precies dezelfde mutaties in beide kopieën van het gen voor taaislijmziekte. Toch is het niet zo dat deze groep patiënten met taaislijmziekte op dezelfde manier aan de ziekte lijdt. Aspecten als astmatische aanleg en een sterke of zwakke afweer zijn medebepalend voor het verloop van de ziekte. Ook de ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een afwijking in maar één gen. Toch ontwikkelt de ziekte zich bij patiënten verschillend. Eigenlijk kun je stellen dat puur monogenetische aandoeningen niet bestaan.’

Om de zaak nog minder inzichtelijk te maken: ook omgevingsfactoren spelen een belangrijke rol bij complexe zieken. Genen bepalen niet zelf of ze aan- of uitstaan. Dat doet de omgeving. Activering van een gen leidt vervolgens tot de productie van eiwitten. Deze eiwitten verrichten het eigenlijke werk. Van Ommen: ‘Ze activeren bijvoorbeeld weer andere genen, of leggen ze juist stil. Of ze veroorzaken veranderingen in de metabolietspiegels in serum, plasma of weefselextracten. Bij ziekte is het als een doorgeladen pistool en de trekker. Het gendefect, of de constellatie van niet goed functionerende genen, is het pistool. Zonder de trekker is het een vrij onschuldig ding. Maar haalt iemand de trekker over, of - een andere omgevingsfactor - het pistool valt op de grond, dan ontstaat er schade.’

Van Ommen is hoogleraar humane genetica. Tezamen met onderzoeksgroepen van VUMC, de faculteiten Biologie en Informatica van de VU, de faculteit wis- en natuurkunde van de Universiteit Leiden, de Erasmus Universiteit en TNO-Pharma werpt hij zich op de complexe ziekten. De onderzoeksgroepen hebben zich verenigd in het Centre for Medical Systems Biology. Het onderzoeksvoorstel van het samenwerkingsverband is door het Nationaal Regieorgaan Genomics benoemd tot een van de vier zwaartepunten en beloond met een financiële injectie van 18 miljoen euro. De samenwerkende onderzoeksgroepen worden geacht het bedrag te verdriedubbelen door middel van eigen onderzoeksgelden en financiële overeenkomsten met bedrijven. ‘Hoewel het een behoorlijk bedrag is wat het regieorgaan uitgeeft, is het niet zo dat het goudschip is binnengevaren. Een echt genomicszwaartepunt heeft ook niet voldoende aan zestig miljoen euro, zeker niet als je eenderde zelf moet opbrengen en eenderde elders moet vinden. Daar heb je eigenlijk het viervoudige voor nodig. Maar in de opzet van het regieorgaan is het wel een enorm smeermiddel om samenwerkingsverbanden te bewerkstelligen.’

Associaties vinden

‘Wat wij aan het opzetten zijn, kost veel geld. Het ophelderen van complexe ziektes vraagt om flinke investeringen in apparatuur en menskracht. De kunst is associaties te vinden die vaker voorkomen bij aangedane personen dan bij niet-patiënten. Op zich is dat niets nieuws. In de epidemiologie doet men niets anders. Het is wel nieuw om naar heel veel verschillende aspecten tegelijk te kijken. We onderzoeken genetische aanleg, omgevingsfactoren, klinische uitkomsten of zelfs surrogaateindpunten van klinische uitkomsten. Zo gaan we bijvoorbeeld onderzoeken of patiënten bij wie een ziekte zich gemiddeld op veel latere leeftijd openbaart, een typisch patroon in de serumeiwitten, of een bepaalde metabolietspiegel in het bloed hebben.’

Ter verduidelijking geeft hij nog een voorbeeld. ‘Er zijn mensen met een flinke aanleg voor artrose terwijl andere mensen in dezelfde familie dat niet, of veel minder hebben. Hoe komt dat? In een bevolkingsonderzoek kun je met beeldvormende technieken de mate van artrose in heupen, knieën, polsen en ruggengraat onderzoeken. Vervolgens maak je een onderverdeling aangedane en niet-aangedane individuen en ga je met DNA-chips ‘kijken’ of je verschillen tussen beide groepen ziet. Daar waar verschillen zitten, liggen genen die een rol spelen bij het ontstaan van artrose.’

Een niet eenvoudige hindernis op het pad van de ontrafeling van complexe aandoeningen is dat klinische eindpunten van ziekte nog niet genoeg informatie geven over de oorzaak. Het is daar-om belangrijk om patiënten niet alleen met gezonde individuen te vergelijken, maar ook met elkaar. ‘Anders krijg je geen inzicht in waarom bij sommige patiënten de artrose, arteriosclerose, Alzheimer of andere ziekte veel sneller verloopt, terwijl dat bij anderen veel langzamer gaat.’

Drie trajecten

Door de samenwerking heeft het ‘onderzoekscentrum’ drie epidemiologische trajecten naast elkaar. De Erasmus

Universiteit heeft twee longitudinale bevolkingsonderzoeken waarin gezonde vrijwilligers over een lange tijd worden gevolgd. De Vrije Universiteit heeft een onderzoek waaraan meer dan 30.000 tweelingen deelnemen (zie ook MC 1/2002: 15). Daarnaast hebben de drie deelnemende universiteitsziekenhuizen grote patiëntenpopulaties waaraan onderzoek kan worden verricht. Het LUMC heeft bijvoorbeeld 1500 patiënten in een case-controlstudie naar reuma en is bezig met een onderzoek onder 5000 patiënten met trombose (zie ook MC 7/2003: 249). ‘Het mooie hiervan is dat je verbanden vindt in de longitudinale studies van de Erasmus en de VU die je nader kunt onderzoeken in de

klinische populaties zoals het trombosecohort en het migrainecohort van het LUMC of het diabetescohort waar de VU onderzoek aan doet.’

Het regieorgaan vond dat het onderzoek dat Van Ommen en zijn collega’s hadden ingediend in eerste instantie onvoldoende was toegespitst. ‘Dat is best begrijpelijk. Wij onderzoeken Alzheimer, depressie, migraine, reuma, syndroom X, diabetes, vormen van kanker, waaronder infectieuze, en nog meer. Echter, heel veel aandoeningen hebben verborgen verbindingen. Dat kankercellen niet worden opgeruimd, heeft te maken met onvoldoende immuniteit. Bij reumatische artritis, en voor een deel ook bij artrose is juist sprake van een te sterke afweerreactie. Mensen die aan migraine lijden, hebben veel vaker depressies. Onze ‘focus’ is dat we naar overeenkomsten oftewel common denominators van ziekten kijken. Kunnen we iets leren uit het feit dat mensen met depressies twintig keer vaker migraine hebben dan niet-depressieve individuen, en andersom?’

Verkennende strategie

Volgens Van Ommen is de kracht van het zwaartepunt dat aan de epidemiologie en ‘klassieke’ genetica nog een verkennende strategie is gekoppeld. ‘Behalve naar verschillen in de genen kijken we ook naar verschillen in de genexpressie. Zijn er genen die bij patiënten wel actief zijn, maar bij niet-patiënten niet? Of juist andersom. Dit onderzoek naar expressieprofielen vindt plaats met zogeheten microarrays of biochips.’

Naast genexpressieprofielen gaat het consortium ook eiwitprofielen en profielen van metabolieten in kaart brengen. In vaktaal heet dit respectievelijk transcriptomics, proteomics en metabolomics. De koppeling van de drie onderzoeksgebieden aan klinische verschijnselen heet, uiteraard in een Engelse term, Systems Biology.

‘Ons doel is het creëren van een integraal beeld. Het is een vorm van toestandsvergelijking van het individu. Het is een kwestie van langdurig veel data verzamelen, kleine verschillen op juiste waarde schatten, signalen filteren uit een ruis die vaak sterker is dan het signaal zelf. Alle gegevens moeten in een databank om relaties te kunnen onderzoeken. Voor zulk onderzoek is een flinke dosis biostatistiek nodig om de essentiële signalen op te pikken. Dit onderzoek is ondergebracht in het DIAL-project, een onderdeel van ons centrum dat zich gaat bezighouden met Data Integratie, Analyse en Logistiek.’

Omgekeerde verrekijker
De resultaten die uit het verkennende onderzoek komen, moeten uiteraard worden gevalideerd. Dit zal in eerste instantie voornamelijk in modelsystemen worden gedaan. ‘Behalve aan gist en proefdiermodellen moet je hierbij ook aan mensmodellen denken.’ Pardon? ‘In feite zijn aandoeningen die elk in de hoofdzaak door maar één gen worden veroorzaakt, componenten van complexe systemen. Erfelijke migraine en early onset Alzheimer zijn relatief eenvoudige vormen van complexe ziekten. In subsidieland bestaat de neiging deze aandoeningen niet meer interessant te vinden. Dat is niet slim. In de onderzoeksopzet die we nu hebben, proberen we als het ware met een omgekeerde verrekijker verschillende verbanden in een keer in beeld te krijgen. Je ziet in een beeld twee kerktorens in een dorp en concludeert dat er verschillende geloven worden, of werden beleden. Maar om te weten dat het kerktorens zijn, zul je er eerst een van dichtbij moeten hebben gezien. Kijk eens naar hoog cholesterol. Dat wordt voornamelijk bepaald door een aantal monogene aandoeningen. Wat nu een complexe ziekte is, kan uiteenvallen in verschillende ziektebeelden met elk veel minder oorzaken.’

Hamburgers

Het is inmiddels al duidelijk dat de strategie van het Centre for Medical Systems Biology werkt. Dat is aangetoond in een proefdiermodel voor hypercholesterolemie. ‘Na negen weken op een dieet van western-style hamburgers zijn deze muizen nog volkomen asymptomatisch. Met biostatische analyse van de data die zijn

verkregen uit de transcriptomics, proteomics en metabolomics, kun je de niet-aangedane muizen en de muizen met hypercholesterolemie heel goed van elkaar onderscheiden.’

Dat het idee werkt in een proefdiermodel is natuurlijk alleraardigst, maar wat gaat het onderzoek voor de kliniek betekenen? ‘Een betere karakterisering van klinische eindpunten en meer inzicht in de biologie van ziekte kan antwoord geven op de vraag waarom sommige patiënten met reuma niet goed op anti-tnf reageren terwijl anderen het een ‘Lourdestherapie’ noemen. Dit soort vragen wil je oplossen om gerichter te kunnen behandelen en overbehandeling te voorkomen. Bovendien geldt dat je voor patiënten bij wie het ene middel niet werkt, op zoek kunt gaan naar een ander medicijn.

En het zal het onderzoek naar geneesmiddelen efficiënter maken. In het laboratorium kan men op zoek gaan naar stoffen die een interactie aangaan met die eiwitten of metabolieten waarvan bekend is dat ze een rol spelen bij de ziekte. Bovendien kun je bij klinische onderzoeken juist die patiënten includeren, bij wie je verwacht dat het werkt op basis van hun biologisch profiel. Dan wordt de statistiek beter en gooi je minder middelen overboord omdat ze deels onduidelijke uitkomsten geven. Farmaceutische bedrijven halen momenteel in hoog tempo zulke biotechnologische kennis in huis.’

Ongezond leven

Wat is voor Van Ommen de ultieme toepassing van de resultaten van genomicsonderzoek? ‘Dat je mensen voordat ze klinisch ziek worden, zodanig van informatie kunt voorzien dat ze preventieve maatregelingen kunnen nemen. Nu veranderen mensen hun lifestyle niet. Maar wat voor boodschap krijgen ze? Zo’n beetje alles is slecht voor je. Terwijl iedereen wel iemand kent die met ‘ongezond leven’ heel oud is geworden. De boodschap is niet specifiek genoeg. Je moet iemand duidelijk kunnen maken wat voor hem of haar echt niet goed is, en andersom; dat vanwege de genetische constitutie het bijvoorbeeld geen kwaad kan wat vaker een speklapje te eten.’

De voorspellingen in de jaren 70 en 80 van de vorige eeuw over de waarde van de genetica voor de behandeling van ziekte zijn grotendeels niet uitgekomen. Bevindt Van Ommen zich aan het begin van een nieuwe hype? ‘Nee. Ik voorzie niet dat er plotseling een totaal andere geneeskunde zal ontstaan. De meeste ontdekkingen van nu maken duidelijk waarom patiënten baat hebben bij bepaalde middelen waarvan we al lang weten dat ze werken. Als je een expressie-array doet met aspirine, dan verandert de activiteit van honderden genen. Dat kan inzicht geven in de biologie van ziekte. Van aspirine is immers ook bekend dat het een beschermend effect heeft tegen zowel hart- en vaatziekte als tegen kanker. Genetica, en nu genomics is een manier om de biologie beter te leren kennen. Uiteraard heeft de gezondheidszorg daar baat bij.’

Dossier: